LA SCLEROSE EN PLAQUES est considérée aujourd'hui comme une maladie auto-immune entraînant l'altération des gaines de myéline responsable de troubles neurologiques qui s'aggravent au fur et à mesure des poussées.
L'imagerie a permis une meilleure compréhension de la physiopathologie en différenciant avec précision les lésions anciennes et celles qui étaient actives. Elle a montré que les lésions inflammatoires ou les plaques dans le système nerveux central continuaient à se développer même si la maladie restait silencieuse cliniquement.
Par ailleurs, la myéline n'est pas la seule cible de l'inflammation, les neurones et leurs axones sont aussi altérés et leur destruction est irréversible entraînant des séquelles définitives.
La découverte des inhibiteurs sélectifs des molécules d'adhésion.
Dans les années 1990, les interférons ont amélioré les malades atteints de sclérose en plaques, mais leur efficacité restait partielle.
Il fallait comprendre pourquoi les cellules immunitaires pouvaient traverser la barrière hémato-méningée qui protège normalement le cerveau. En fait, ces cellules immunes se fixent grâce à des molécules d'adhésion à la paroi du vaisseau, ce qui leur permet de migrer dans le tissu nerveux. La découverte de récepteurs des molécules d'adhésion présentes à la surface des cellules immunes : les alpha-4 integrin a été un grand pas. Elles interagissent spécifiquement avec les molécules d'adhésion les Vcam-1. Grâce à cette liaison, le lymphocyte peut se fixer sur l'endothélium vasculaire, puis traverser la paroi pour atteindre la gaine de myéline, puis les neurones, créant une lésion inflammatoire suivie par une destruction tissulaire si l'inflammation n'est pas rapidement traitée.
Le blocage de liaison intégrine alpha 4/VCAM-1 est apparu comme un objectif important pour stopper la cascade inflammatoire. Les Laboratoires Biogen et Elan ont créé pour cela un anticorps monoclonal humain anti-integrin alpha-4, le natalizumab (Antegren) qui se fixe électivement sur ce récepteur à la place des molécules d'adhésion, les VCAM-1.
Le natalizumab a été étudié dans la sclérose en plaques, mais il est aussi en développement dans d'autres pathologies auto-immunes : la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde.
Réduire les lésions dans la sclérose en plaques.
A l'occasion du congrès européen Ectrims à Vienne, les résultats des essais de phases II et III dans la SEP ont été présentés.
L'étude de phase IIb a montré une réduction pouvant aller jusqu'à 93 % des nouvelles lésions (amplification du signal T2 au gadolinium) chez les patients ayant reçu le natalizumab par rapport aux patients sous placebo. Les patients du groupe placebo ont en moyenne 9,6 lésions comparé à la moyenne de 0,7 à 1,1 lésion dans les groupes ayant reçu 3 mg/kg et 6 mg/kg de natalizumab (en perfusion IV une fois par mois) respectivement (p < 0,001). La réduction des lésions dans le groupe traité par le produit actif a été observée un mois après la perfusion et s'est prolongée pendant toute la durée du traitement. L'étude, qui a duré six mois, a montré un taux de rechute de 19 % sous natalizumab versus 38 % sous placebo p = 0,02.
La tolérance du natalizumab aux deux dosage apparaît très acceptable : des infections urinaires, des pharyngites et des éruptions cutanées ont été observées chez les patients traités, sans qu'il y ait de différences significatives entre les groupes traités et le groupe placebo. Les réactions d'hypersensibilité ont été peu fréquentes.
Les études de phase III (non publiées) sont :
- l'étude Affirm est un essai randomisé (942 patients) contre placebo sur deux ans destiné à évaluer l'efficacité du natalizumab pour ralentir la progression des lésions et réduire le taux de rechute clinique ;
- l'étude Sentinel (1 171 patients) est un essai sur deux ans destiné à évaluer l'efficacité de l'association natalizumab et Avonex (interféron bêta-1a) comparée à celle d'Avonex seul sur la progression des lésions et le taux de rechute clinique.
Les résultats très favorables de ces deux études de phase III dès la fin de la première année ont donné lieu à l'examen prioritaire du dossier par la FDA pour le traitement accéléré de son autorisation.
Une demande d'AMM a été faite en 2004 auprès de l'Agence européenne du médicament.
Le natalizumab constitue une nouvelle thérapeutique efficace chez les patients dont la maladie est active et chez ceux qui répondent insuffisamment à Avonex.
Enfin cet anticorps monoclonal est développé aussi dans le traitement de la maladie de Crohn, les études de phase III montrent que sur les douze mois de traitement, le taux de réponse clinique et de rémission est significativement plus élevé chez les patients ayant reçu du natalizumab que chez ceux ayant reçu du placebo.
D'après une conférence de presse des Laboratoires Biogen et Elan dans le cadre du congrès européen Ectrims à Vienne.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature