DEPUIS les premières observations du phénomène de remodelage osseux par John Hunter dans les années 1770, les connaissances en biologie osseuse se sont grandement précisées. On sait aujourd'hui que ce processus qui consiste à ce que de l'os ancien soit remplacé par de l'os nouveau commence par une activation des ostéoclastes qui vont résorber la matrice organique et minérale de l'os avant de céder la place aux ostéoblastes, chargés de la formation d'os nouveau. Il va sans dire que de nombreux facteurs peuvent affecter l'activité de ces cellules, mais l'un d'entre eux est apparu jouer un rôle central dans la destruction osseuse opérée par l'ostéoclaste : le RANK ligand (ou Receptor Activator of Nuclear factor-kB ligand). Produit par l'ostéoblaste (et aussi par de nombreuses autres cellules), ce polypeptide est l'acteur principal de la formation, de la fonction et de la survie des ostéoclastes. C'est en effet la fixation du RANK ligand à son récepteur, RANK, situé à la surface des ostéoclastes, qui provoque la maturation et l'activation de ces derniers et in fine la résorption osseuse. Physiologiquement, il existe une protéine capable de neutraliser les effets du RANK ligand et de prévenir la perte osseuse : il s'agit de l'ostéoprotégérine qui, par sa fixation au RANK-ligand, l'empêche d'atteindre son récepteur. Mais, lorsque ce mécanisme est dépassé et que le RANK ligand est prédominant, il s'ensuit un déséquilibre du remodelage osseux, en faveur de la destruction. C'est ce phénomène qui est à l'oeuvre dans l'ostéoporose postménopausique, dans certaines déminéralisations iatrogènes ou tumorales et dans les érosions de la polyarthrite rhumatoïde.
Un traitement très ciblé.
Dans ce domaine, Amgen est très nettement impliqué : ce sont ses scientifiques qui, en identifiant l'ostéoprotégérine, ont contribué à élucider le rôle clé de la voie du RANK ligand et ont conduit le laboratoire à développer une molécule capable, elle aussi, de s'opposer à la fixation du RANK ligand sur son récepteur RANK et ainsi à la résorption osseuse : le denosumab. Un vaste programme d'études a ainsi été mis en place, dans plusieurs situations cliniques caractérisées par une destruction osseuse, afin d'évaluer cet anticorps monoclonal entièrement humain, doté d'une affinité et d'une spécificité très fortes pour le RANK ligand. Dans l'ostéoporose postménopausique, un essai de phase III a ainsi inclus près de 1 200 patientes qui ont reçu, après tirage au sort, soit du denosumab, soit un bisphosphonate. Les résultats en termes d'accroissement de la densité osseuse ont été en faveur de l'anticorps monoclonal pour tous les sites étudiés (hanche, poignet, rachis lombaire) avec un gain à la hanche d'environ 40 % par rapport au traitement de référence. Des données qui concordent avec celles d'une autre étude, conduite chez 504 femmes ostéoporotiques déjà traitées par un bisphosphonate et qui ont été randomisées pour recevoir soit le même bisphosphonate, soit le denosumab. Reste à attendre les résultats des études évaluant l'efficacité antifracturaire de la molécule. Mais d'ores et déjà, le denosumab semble disposer de plusieurs atouts : son mécanisme d'action ciblant un acteur central de la destruction osseuse lui permettant d'avoir un effet sur tous les sites osseux et dans des situations diverses de perte osseuse, sa réversibilité et son mode d'administration, une injection sous-cutanée tous les six mois, favorisant l'observance.
D'après une conférence de presse (congrès de l'European Tissue Society, Barcelone, 2008), et un atelier de travail des Laboratoires Amgen.
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