DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA MALADIE polykystique rénale dominante est due à une mutation sur le gène PKD1 (85 % des cas ; chromosome 16) ou le gène PKD2 (presque 15 % des cas ; chromosome 4). Ces deux gènes encodent respectivement la polycystine-1 et la polycystine-2, un canal calcium.
En moyenne, la moitié des personnes ayant la maladie polykystique rénale dominante (MPRD) de type 1 ont besoin de traitements pour l'insuffisance rénale au plus tard à 60 ans, tandis que les personnes atteintes de la MPRD de type 2 ont moins de risque de souffrir d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de traitement curatif.
Le TNF-alpha présent dans le liquide kystique.
Une équipe dirigée par le Dr Rong Li (Stowers Institute for Medical Research, Kansas City) s'est demandé quel pouvait être le rôle du TNF-alpha (Tumour Necrosis Factor-alpha) dans la maladie polykystique rénale dominante.
En effet, cette cytokine pro-inflammatoire est présente dans le liquide kystique des patients souffrant de MPRD, ainsi que dans un modèle murin de MPRD (souris cpk) ; et, chez ces souris, la concentration du TNF-alpha augmente avec l'âge.
Dans une série d'expériences sur des cultures de cellules rénales humaines, l'équipe a pu montrer que le TNF-alpha perturbe la localisation de la polycystine-2, entraînant la disparition de ce canal calcium sur la membrane cellulaire et les cils des cellules épithéliales rénales et son apparition en régions périnucléaires. Cette perturbation est due à l'élévation par le TNF-alpha de la protéine FIP2, une protéine du cytosquelette cellulaire qui interagit avec la polycystine-2. Par voie de conséquence, le TNF-alpha perturbe l'interaction de la polycystine-1 avec la polycystine-2.
Lorsque des cultures de reins embryonnaires de souris ont été traitées par le TNF-alpha, les chercheurs ont pu observer la formation de kystes, et cet effet est exacerbé dans les reins des souris PKD2+/– (un modèle souris de la MPRD).
In vivo, il apparaît que le TNF-alpha stimule également la formation des kystes chez les souris PKD2+/–.
Le résultat sans doute le plus intéressant est la démonstration que l'étanercept, un inhibiteur du TNF-alpha déjà approuvé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et d'autres troubles, prévient complètement la formation des kystes chez les souris PKD2+/–.
«Ces résultats suggèrent que le TNF-alpha est un puissant facteur qui favorise le développement des kystes rénaux, en particulier sur le terrain génétique associé à la maladie polykystique rénale dominante», notent les chercheurs dans« Nature Medicine. »
«Le réseau fonctionnel qui connecte le TNF-alpha, la polycystine et le développement des kystes contient trois boucles de feed-back double négatif», précisent-ils.
«L'activation du TNF-alpha pourrait réduire la polycystine-2 fonctionnelle au-dessous d'un seuil critique, précipitant ainsi les anomalies cellulaires de la MPRD.»«Cette découverte, déclare dans un communiqué le Dr Rong Li, procure non seulement un aperçu sur les origines de la MPRD, mais aussi parce qu'elle nous indique un médicament qui se montre prometteur.»«Bien sûr, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer dans des modèles animaux ces résultats préliminaires.»
Li et coll., « Nature Medicine », 15 juin 2008, DOI : 10.1038/nm1783.
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