LA SCLÉROSE EN PLAQUES (SEP) est une maladie neurodégénérative chronique évolutive et invalidante. Elle correspond à une inflammation et à une démyélinisation sélectives et chroniques du système nerveux central.
La SEP se traduit cliniquement par des troubles multiples et variables selon l'évolution de la maladie et les patients : troubles moteurs et sensitifs, déficits sensoriels, dysfonctionnements vésico-sphinctériens et sexuels, troubles des fonctions cognitives et de l'humeur... Elle se caractérise également par une évolution et un pronostic variables, avec des formes bénignes peu invalidantes et des formes sévères pouvant conduire en quelques années à de lourds handicaps.
Dans la SEP, la migration des lymphocytes à travers la barrière hémato-encéphalique entraîne le recrutement d'autres cellules à l'origine d'une cascade inflammatoire qui conduit à la démyélinisation et à la dégénérescence neuronale.
Cette migration des lymphocytes implique l'interaction entre des molécules d'adhésion, les intégrines alpha4ß1, présentes sur les cellules inflammatoires, et les Vcam1, présentes sur les cellules endothéliales.
Inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion.
Le natalizumab est le premier inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion dans la SEP. En se fixant à la sous-unité alpha4 des intégrines alpha4ß1, fortement exprimée à la surface des lymphocytes, il bloque l'interaction entre l'intégrine alpha4ß1 et son récepteur endothélial Vcam1. Cette inhibition élective en amont de la cascade inflammatoire intracérébrale empêche la migration des lymphocytes à travers la barrière hémato-encéphalique.
Tysabri (natalizumab) limite ainsi l'activité inflammatoire cérébrale chez les patients atteints de SEP et contribue à diminuer la formation ou l'extension des lésions de sclérose en plaques.
L'étude AFFIRM.
L'efficacité et la tolérance de Tysabri (une perfusion I.V. toutes les quatre semaines en milieu hospitalier) ont été évaluées dans l'étude AFFIRM, étude de phase III, menée en double aveugle versus placebo, auprès de 942 patients présentant une SEP rémittente, ayant eu au moins une poussée clinique dans l'année précédant l'inclusion, et dont le score Edss (Kutzke Expanded Disability Status Scale) était compris entre 0 et 5. Ces patients ont été suivis pendant deux ans.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité était, à un an, le taux annualisé de poussées et, à deux ans, la progression du handicap définie par une augmentation de 1 point ou plus à l'Edss pour des scores initiaux d'au moins 1 point ou une augmentation de 1,5 point à l'Edss pour un score initial de 0, augmentation maintenue à trois mois.
Parmi les critères secondaires, le nombre de lésions IRM nouvelles ou en extension en T2, le nombre de lésions IRM rehaussées par le Gadolinium (Gd+) et le pourcentage de patients indemnes de poussées ont été évalués.
Le taux de poussées à un an a été réduit de 68 % par rapport au placebo (0,81 sous placebo versus 0,26 sous Tysabri p < 0,001), cette réduction se maintient à deux ans.
A deux ans, le pourcentage de patients ayant eu une progression du handicap a été de 17 % sous Tysabri versus 29 % dans le groupe placebo, soit une réduction de progression du handicap de 42 % versus placebo sur deux ans (p < 0,001).
Par ailleurs, dans le sous-groupe de patients présentant une SEP rémittente d'évolution rapide (> 2 poussées et > 1 Gd+), le taux annualisé de poussées à deux ans a été réduit de 81 %, taux de 1,455 sous placebo versus 0,282 sous Tysabri (p < 0,001).
Grâce à son effet anti-inflammatoire, Tysabri offre un espoir nouveau aux patients présentant des formes très actives de SEP rémittente.
Tolérance.
Par ailleurs, Tysabri a été généralement bien toléré, 5,8 % des patients sous Tysabri versus 4,8 % dans le groupe placebo ont arrêté leur traitement pour effets indésirables.
Trois types de risque ont pu être identifiés : les réactions d'hypersensibilité liées à la perfusion (4 %), la présence d'anticorps persistants anti-natalizumab (6 %) et la survenue d'infections opportunistes, en particulier des leucoencéphalopathies multifocales progressives (3 cas confirmés survenus dans les essais cliniques chez des patients déjà traités par des immunosuppresseurs).
Un plan de gestion de risque a été mis en place pour assurer le bon usage et la sécurité d'emploi de Tysabri.
Tysabri a obtenu une AMM européenne le 28 juin 2006 dans le traitement de fond des formes très actives de SEP rémittente en monothérapie. Tysabri, médicament réservé à l'usage hospitalier dont la prescription est réservée aux neurologues, est agréé aux collectivités (« JO » du 23 mars 2007).
Conférence de presse organisée par le Laboratoire Biogen Idec, avec la participation des Prs Patrick Vermersch (Lille) et Jérôme de Sèze (Strasbourg).
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