« La PI3-kinase gamma n'est pas suppresseur de tumeur et serait au contraire impliquée dans les processus inflammatoires qui confèrent une susceptibilité accrue à la progression des tumeurs digestives humaines (maladie de Crohn, colites, ulcères gastro-duodénaux) », indique Christian Gespach (INSERM U 482), l'un des signataires du travail.
Interrompre les voies de signalisation qui font intervenir les récepteurs aux chimiokines a été une stratégie envisagée pour lutter contre les maladies inflammatoires chroniques.
Les signaux transitant par les récepteurs aux chimiokines nécessitent l'action de l'enzyme PI3-kinase gamma (pour phosphoïnositol 3-kinase gamma). La structure cristalline de cette enzyme ainsi que ses actions inhibitrices ont été bien décrites, ce qui facilite son exploitation en tant que cible thérapeutique. Mais les recherches ont été interrompues lorsque les travaux de Sasaki et coll. ont indiqué que sa perte de fonction pouvait induire des cancers coliques chez la souris, en promouvant un ensemble de processus cellulaires : prolifération, apoptose et invasion. Sasaki et coll. ont fondé leurs conclusions sur le fait que les souches de souris défectives pour la PI3-K gamma développent rapidement des carcinomes, associés à une perte de poids et à un décès prématuré. Ils ont détecté de la PI3-K gamma dans les tissus coliques normaux et non dans les adénocarcinomes (murins comme humains), d'où l'idée que la PI3-K gamma est indispensable au processus de transformation cancéreuse dans les cellules épithéliales.
La malignité associée à une forme activée de PI3-K gamma
Les résultats du travail collaboratif international vont à l'encontre de cette conclusion, en montrant que la malignité est associée à une forme activée de PI3-K gamma et non à sa perte.
A l'aide de stratégies différentes, le gène de la PI3-K gamma a été inactivé de manière indépendante par trois groupes autres que celui de Sasaki, y compris le groupe européen qui publie actuellement. Toutes ont confirmé que ce gène est important pour la transmission du signal inflammatoire.
Dans le travail publié dans « Nature », les souris défectives pour l'enzyme n'ont pas développé de tumeurs, ni perdu de poids, ni succombé prématurément. « L'analyse de biopsies de tissus de plus de 100 souris défectives pour PI3-K gamma, à des âges variés, appartenant aux deux sexes et de deux origines génétiques différentes, n'a pas montré de signes de transformations maligne », indiquent les auteurs.
Ils ont réexaminé les motifs d'expression de PI3-K gamma rapportés par Sasaki et coll. et trouvé que les signaux de PI3-K gamma dans la muqueuse colique sont corrélés à la présence de leucocytes, mais que l'enzyme est indétectable dans les cellules normales et qu'il n'est pas possible de conclure à une relation directe de cause à effet entre la perte de PI3-K gamma et le développement d'un cancer colique.
Au contraire, le dernier travail montre que l'invasivité et la survie de cellules tumorales in vitro sont promues par des PI3-K gamma actives et ciblées vers la membrane et non par son absence, ni par une transfection stable d'une forme inactive de PI3-K gamma.
M. Barbier, C. Gespacht et M.-P. Wyman (INSERM U 482 et 539, France, université de Fribourg, Gent et Boston Etats-Unis) « Nature », 25 octobre 2001, n° 6858.
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