« LES INHIBITEURS d'Erbb2, qui, jusque-là, se sont révélés inefficaces dans le traitement du cancer pulmonaire, mériteraient d'être réévalués cliniquement dans un sous-groupe de patients dont les tumeurs ont une mutation du gène ERBB2 induisant une hyperactivité de la protéine », proposent les auteurs. Ce qui concerne plus particulièrement les adénocarcinomes. Comme environ 40 % de tous les cancers pulmonaires sont des adénocarcinomes et que ce type tumoral est en augmentation, la découverte suscite un intérêt particulier.
Les protéines kinases mutées représentent les gènes pathogènes les plus fréquemment décelés dans les cancers humains.
Une équipe du Cancer Genome Project and Collaborative Group (Philip Stephens et coll.) publie la recherche de mutations portant sur la protéine transmembranaire de la tyrosine kinase Erbb2 (aussi connue sous le nom de HER2 ou Neu), dans des cancers pulmonaires non à petites cellules (Cpnpc).
120 cas de cancers primitifs.
Ils ont passé au crible moléculaire cent vingt cas de Cpnpc primitifs. Les chercheurs ont entièrement séquencé la région codante et les régions frontières exon/intron des Herbb2 des cent vingt tumeurs.
Ils décrivent plusieurs types de mutations décelées et absentes de l'ADN des autres cellules des mêmes individus. Des mutations somatiques sûres, deux insertions en cadre et une substitution faux-sens, et une insertion seulement probable.
Les analyses immunohistochimiques d'Erbb2 montrent qu'il n'y a pas forcément de surexpression de la protéine en cas de mutation. Au passage, « dans quatre cinqièmes des cas de cancers pulmonaires avec mutation Erbb2, il s'agit d'un fumeur actuel ou ancien ».
Mais ce qui est important est qu'une amplification d'Erbb2 est trouvée dans certains cas : « La fréquence des mutations induisant une activation est de 4,2 % dans les Cpnpc et de 9,8 % dans les adénocarcinomes. »
Erbb2 fait partie d'une série d'« interrupteurs biologiques » présents au sein des cellules et qui jouent un rôle vital en contrôlant la survie, la différenciation et la prolifération cellulaires. Lorsque la protéine Erbb2 est activée, elle induit par action sur d'autres molécules de signalisation, une cascade de modifications agissant sur la croissance cellulaire et la différenciation. On conçoit qu'une mutation sur Erbb2 puisse aboutir à une activation constante, avec en conséquence une division cellulaire incontrôlée.
Un anticorps humanisé.
Le trastuzumab (Herceptine) cible le domaine extracellulaire d'Erbb2. Il a été approuvé pour le traitement du cancer du sein métastatique et présente une efficacité dans la majorité des cancers du sein ayant une amplification d'Erbb2 (20 % des cancers du sein selon la littérature).
La présence d'une mutation est probablement un déterminant majeur de la réponse thérapeutique, estiment Philip Stephens et coll.
Les essais avec le trastuzumab dans le Cpnpc n'ont pas montré d'effet notoire chez la plupart des patients et n'ont pas encore suscité d'études de phase III dans le cancer pulmonaire. Cependant, ces résultats comme ceux obtenus, par ailleurs, par l'inhibition des mutants du gène de facteur de croissance Egfr dans les tumeurs qui répondent au gefinitib, semblent indiquer que l'on pourrait tenter de cibler le gène Erbb2 par des inhibiteurs (sous la forme d'anticorps ou de petites molécules), dans les adénocarcinomes lorsqu'il existe une mutation du gène.
« Nature », 30 septembre 2004.
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