SLA : des mutations qui mettent le cytosquelette à mal

Une équipe de recherche internationale et multi-institutionnelle vient d’identifier de nouvelles mutations dans des cas familiaux de sclérose latérale amyotrophique, les 4 touchant la profiline. Si ces dernières ne sont responsables que de 1 à 2 % des formes héréditaires, elles-mêmes ne représentant que 10 % de l’ensemble des SLA, leur découverte apporte des éléments de compréhension globale de la maladie, compte tenu du fait que l’on observe de nombreux mécanismes physiopathologiques communs entre les différentes formes. Ces mutations de la profiline confirment ainsi la participation d’un cytosquelette défaillant dans le développement du processus neurodégénératif.

Les chercheurs sous la direction des Drs John Landers de l’université du Massachusetts (Worcester) et Chi-Hong Wu, premier auteur, ont d’abord analysé le génome dans 2 grandes familles atteintes où le trait malade était transmis de façon dominante. Les porteurs développaient la maladie à la quarantaine, sans signe de démence. Chez les 22 sujets examinés, la maladie a toujours débuté au niveau de la moelle épinière, jamais au niveau bulbaire.

Pour l’étude génétique, les chercheurs ont séquencé les exomes de deux membres dans chaque famille. Une mutation a été identifiée dans chaque famille, les deux touchant le gène de la profiline 1. En séquençant ensuite le génome de 272 sujets atteints d’un cas familial, l’équipe a identifié deux autres mutations. Si trois des mutations identifiées n’ont jamais été retrouvées dans des cas sporadiques, l’une d’elles l’a été dans 2 cas sur 816 mais également chez 2 sujets parmi 7 650 témoins, probablement en raison d’une moindre pénétrance.

Agrégats insolubles de profiline

En l’absence de prélèvements tissulaires issus d’autopsie, les chercheurs ont travaillé sur un modèle de souris auxquelles ils ont administré chacune des 4 mutations identifiées. Pour les 3 mutations pénétrantes, ils ont constaté la formation d’agrégats insolubles de profiline, comme de nombreuses protéines neuro-dégénératives, tandis que la mutation peu pénétrante s’accompagnait de profiline soluble. Ces agrégats observés étaient composés d’une autre protéine SLA, la TDP-43. Chose étrange, à l’autopsie de cas sporadiques avec TDP-43, il n’y avait pas de cœxistence de profiline. Ce qui fait penser aux chercheurs qu’il existe plusieurs catégories d’anomalies du cytosquelette.

Près d’une douzaine de gènes ont été identifiés dans la SLA. Ces résultats confirment les études précédentes, qui suggéraient un rôle aux anomalies du cytosquelette dans le développement de la SLA et d’autres maladies du motoneurone. « À chaque fois que nous identifions un nouveau gène, nous avons une nouvelle pièce du puzzle, explique le Dr Landers. Chacun d’entre eux nous aide à comprendre ce qui se passe ». Les preuves vont ainsi en s’accumulant pour faire penser que la maladie est causée par différents défauts cellulaires et non par une anomalie d’une origine unique. « Un champ actif en recherche avec d’importantes implications thérapeutiques est de comprendre comment et où ces différentes voies convergent. »

« Nature », publié en ligne le 15 juillet 2012.