LA MALADIE COELIAQUE (encore appelée intolérance au gluten ou entéropathie au gluten) est définie comme un syndrome de malabsorption associé à une atrophie villositaire, secondaire à une sensibilisation de type immuno-allergique vis-à-vis du gluten. Le gluten est une protéine trouvée dans le blé, le seigle, l'orge et l'avoine.
Elle survient chez des personnes génétiquement prédisposées et peut se déclencher à tous les âges, avec des expressions cliniques variables. Cette maladie peut être pauci- ou asymptomatique et pourrait toucher jusqu'à 1 % de la population d'origine européenne.
Le régime sans gluten, très contraignant, constitue la thérapie de base ; il est suivi d'une amélioration des symptômes et des lésions et permet de diminuer le risque de complications (ostéoporose et cancers).
La maladie se développe sur un terrain génétique prédisposé, résultant d'une combinaison d'allèles de susceptibilité, en présence d'un ou de plusieurs facteurs environnementaux (le gluten étant le seul connu jusqu'ici). L'identification des facteurs de risque génétique dans une maladie multifactorielle est toujours difficile.
Seule la région HLA est connue depuis longtemps pour être associée à la maladie. Il est apparu récemment que les molécules HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 jouent un rôle important pour présenter les peptides antigéniques du gluten aux cellules T CD4+ dans la muqueuse intestinale.
Toutefois, 30 % de la population porte les allèles HLA de susceptibilité, il reste donc à identifier les autres facteurs qui prédisposent cette population à la maladie coeliaque.
Une première avancée a été enregistrée l'année dernière, grâce à une étude génomique d'association menée par l'équipe britannique du Pr David Van Heel (Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Londres).
De 3 à 4 % du caractère héréditaire de la maladie.
Cette étude aléatoire du génome chez près de 800 patients affectés de maladie coeliaque comparés à plus de 1 400 témoins britanniques, suivie d'une étude de réplication sur des séries de cas-témoins des Pays-Bas et d'Irlande, a permis d'identifier la plus forte association (en dehors du locus HLA) avec la région IL2-IL21 sur le chromosome 4q27 (« Nature Genetics », 2007). Cette région ne permettait d'expliquer toutefois que 1 % du risque familial accru de maladie coeliaque.
Afin d'identifier d'autres variants à risque, l'équipe a sélectionné un millier de marqueurs SNP qui montraient également une forte association dans ces précédentes études cas-témoins. Ces marqueurs ont été génotypés dans une nouvelle étude de 1 643 cas coeliaques et 3 406 témoins appartenant à 3 cohortes européennes indépendantes (Royaume-Uni, Irlande et Pays-Bas).
En regroupant tous les résultats, les chercheurs ont pu identifier sept nouvelles régions contribuant significativement au risque de maladie coeliaque : 1q31, 2q11-2q12, 3p21, 3q25-3q26, 3q28, 6p25 et 12q24.
Ces sept régions, plus la région IL2-IL21, expliquent de 3 à 4 % de l'héritabilité de la maladie coeliaque, estiment les chercheurs.
Bien que l'équipe n'ait pas encore prouvé la causalité de ces variants SNP, ni déterminé les gènes à risque dans ces régions, il est remarquable que 7 des 8 régions non HLA identifiées hébergent des gènes candidats contrôlant la réponse immune : IL2-IL21, CCR3, IL12A, IL18RAP, RG1, SH2B3 et TAGAP.
De plus, on peut noter que le diabète de type 1 et la maladie coeliaque partagent plusieurs régions à risque : HLA-DQ, IL2-IL21, CCR3 et SH2B3.
Les futures études devront établir avec certitude les gènes en cause dans ces régions, et déterminer leur rôle dans le processus de la maladie.
De plus, la poursuite de ces recherches sur des échantillons plus larges de cas-témoins devrait permettre d'identifier encore d'autres facteurs de risque génétique.
Comme l'explique au « Quotidien » le Pr David Van Heel, professeur de génétique gastro-intestinale, «jusqu'à présent, nous ne connaissions que deux facteurs de risque génétique pour la maladie coeliaque (l'un découvert l'année dernière, l'autre connu depuis plus de vingt ans). Maintenant nous en connaissons sept autres».
«La majorité de ces facteurs de risque sont liés au contrôle de la réponse immunitaire. Cela s'accorde bien avec notre notion selon laquelle la maladie coeliaque est une maladie à médiation immune», souligne-t-il.
Une surprise avec le diabète de type 1.
«Quatre des 9 régions hébergeant les gènes de susceptibilité à la maladie coeliaque sont similaires à celles récemment définies pour le diabète de type1. C'est une surprise, mais cela se tient sur le plan “immunologique”». La génétique d'une maladie auto-immune peut apporter des éclaircissements sur d'autres troubles auto-immuns.
«Ce travail nous offre une nouvelle compréhension des mécanismes causant la maladie coeliaque. Cela devrait déboucher sur de meilleurs tests diagnostiques. Le site internet www.decodeme.com offre déjà un test fondé sur les deux facteurs génétiques préalablement connus. A plus long terme, cela pourrait conduire à de nouveaux traitements», fait-il entrevoir.
« Nature Genetics », DOI : 10.1038/ng.102.
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