Le mécanisme immunologique à l'origine de la SEP pourrait faire intervenir des cellules TH1 produites à partir de cellules précurseurs (THP) qui interagissent avec la myéline. Ces précurseurs seraient activés par réaction croisée à partir d'antigènes d'origine virale, par exemple, en présence de molécules costimulatrices et d'IL12.
Les cellules TH1 dirigées contre la myéline migreraient à partir du tissu lymphoïde périphérique en traversant la barrière hémato-encéphalique vers le système nerveux central où elles seraient susceptibles d'être à nouveau en contact avec des antigènes de la myéline présentés par la microglie. Au décours de cette nouvelle stimulation, une cascade inflammatoire destructrice se mettrait en place et contribuerait à l'apparition des lésions de la substance grise pathognomoniques de la maladie.
Les traitements immunologiques actuellement employés pourraient agir par l'induction de cellules anti-inflammatoires régulatrices telles que les TH2, TH3, TR1 et CD25+ qui ont la particularité de sécréter des cytokines anti-inflammatoires (immunité humorale) ou d'interagir avec d'autres cellules telles que les lymphocytes CD25+ (immunité cellulaire). Ces cellules régulatrices pourraient inhiber la réponse TH1 au niveau périphérique et/ou limiter leur migration au niveau du système nerveux central. Elles inhiberaient ou supprimeraient les phénomènes inflammatoires locaux liés au contact des cellules TH1 avec les antigènes de myéline présentés par les cellules de la microglie.
L'hypothèse de l'origine inflammatoire de type TH1 de la SEP s'appuie sur un certain nombre d'observations.
En premier lieu, il a été montré que l'administration d'interféron gamma - prototype de cytokine produite par les cellules TH1 - chez les patients atteints de SEP induit une exacerbation des signes cliniques.
En deuxième lieu, ces malades ont un profil sérologique cytokinique de type TH1 : augmentation des concentrations en IL12 et IL18. Enfin, le taux des cellules sécrétant de l'IL12 dans le sang périphérique est lié au degré d'inflammation du système nerveux central.
Outre ces travaux sur l'IL12, des chercheurs ont récemment montré que l'ostéopontine joue un rôle dans la différentiation des cellules TH1 au cours de maladies auto-immunes démyélinisantes.
L'immunomodulateur le plus utilisé actuellement dans la sclérose en plaque, l'interféron bêta, semble agir à différents niveaux : il diminue la sécrétion d'interféron gamma au niveau du sang périphérique et inhibe la migration des cellules T au travers de la barrière hémato-encéphalique.
Une libération de cytokines
Dans le même article, les auteurs détaillent les mécanismes immunologiques en cause dans la maladie d'Alzheimer. L'accumulation de substance bêta-amyloïde entraîne une stimulation de la réponse immunologique innée qui comporte une activation de la microglie, des astrocytes et une libération de cytokines telles que le TNF alpha et l'IL bêta, une activation du complément et, enfin, la formation de radicaux libres. Cette réponse immune innée pourrait jouer un rôle direct neurotoxique.
Le principe de la vaccination basée sur l'administration de substance bêta amyloïde est de créer des anticorps dirigés contre cette protéine : les anticorps permettent de diminuer l'accumulation de substance amyloïde dans le cerveau par le biais d'une clairance médiée par la fraction FC et abaisserait aussi le taux de cette substance dans le liquide céphalo-rachidien et le flux sanguin.
Ce type de réponse adaptative est lié aux cellules T et dépend de certains facteurs génétiques, de la tolérance des ces cellules. Le degré d'efficacité de la vaccination dépend de l'ensemble de ces facteurs. Dans le contexte vaccinal et en raison de la réponse immunitaire adaptative, des cellules T de type TH1 qui agissent directement sur la substance amyloïde pourraient être induites. Elles migreraient au niveau du système nerveux central et permettraient d'induire un mécanisme adaptatif de tolérance vis-à-vis de la substance amyloïde.
Que ce soit en matière de vaccination contre la maladie d'Alzheimer ou contre la SEP, ce type d'approche est susceptible d'induire des réactions inflammatoire délétères par le biais des cellules TH1. Pour le Dr Howard Weiner (Harvard), « ces réactions inflammatoires, bien que néfastes par elles-mêmes, ne doivent pas faire abandonner la piste de la vaccination dans ces maladies du système nerveux central. Des pistes animales sont actuellement en cours afin de limiter ces phénomènes et de ne conserver de la technique vaccinale que le bénéfice thérapeutique ».
« Nature », vol. 420, pp. 879-884, 19/26 décembre 2002.
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