Le tézosentan ne s'est pas révélé efficace sur le critère d'évaluation principal de l'essai RITZ-1 (amélioration de la dyspnée) ni sur les critères secondaires (délai de survenue du décès ou de l'aggravation de la défaillance cardiaque), comparativement au placebo. Néanmoins, cette déconvenue n'interrompt pas le programme d'essais en cours d'Actelion/Genentech dans la même indication (essais RITZ-3 et RITZ-4). R. Teerlink a précisé, que l'enjeu actuel consiste justement à définir la dose efficace et bien tolérée de la molécule.
Mécanisme d'action original
Le tézosentan, antagoniste des récepteurs de l'endothéline, inaugure une nouvelle classe thérapeutique dans le traitement de l'ICA. Il inhibe de façon sélective la fixation de l'endothéline, le plus puissant des vasoconstricteurs connus, à son récepteur situé au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires. Il en résulte un abaissement des résistances vasculaires sans accélération compensatrice de la fréquence cardiaque.
Dans l'essai RITZ-1, 669 patients hospitalisés pour défaillance cardiaque aiguë furent randomisés afin de recevoir en double insu, en plus du traitement standard classique, soit le tézosentan en IV à raison de 50 mg/heure pendant 24 heures, soit un placebo (groupe contrôle).
Selon le Dr J. R. Teerlink, la sévérité modérée de la symptomatologie initiale (25 % des patients présentaient une dyspnée de repas) pourrait expliquer l'efficacité limitée du tézosentan.
Par ailleurs, la fréquence des effets secondaires à type d'hypotension (nausées, céphalées, sensations vertigineuses et altération de la fonction rénale) est significativement plus élevée dans le groupe tézosentan que dans le groupe placebo. Ces effets indésirables sont dose-dépendants et semblent consécutifs à la vasodilatation.
Bénéfices hémodynamiques antérieurs
Précédemment, l'étude RITZ-2 avait évalué les effets hémodynamiques du tézosentan en IV pendant 24 heures chez des patients en insuffisance cardiaque aiguë. Dans le groupe tézosentan, on avait observé une diminution significative de la pression capillaire pulmonaire et de l'index cardiaque. L'amélioration de ces paramètres était notable surtout pendant la première heure de traitement, où la dose de tézosentan était de 25 mg/heure.
Ces données positives, couplées à celles, mitigées, de RITZ-1, suggèrent que les bénéfices du tézosentan dans cette indication, tant en termes d'efficacité que de tolérance, devraient être plus marqués avec l'utilisation d'une posologie inférieure à 50 mg/heure. C'est ce que les études en cours doivent évaluer.
* ACC : American College of Cardiology.
D'après la communication du Dr J. R. Teerlink, université de Californie, San Francisco, Etats-Unis.
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