LE CANCER DU POUMON non à petites cellules (Cpnpc) (85 % des cancers du poumon) est la première cause de décès par cancer en France. Sa caractéristique est une mortalité très élevée, la survie à un an atteignant à peine les 5 %. L'arrivée de gefitinib (Iressa), approuvé par la FDA en 2003, chef de file d'une nouvelle classe d'antitumoraux, les inhibiteurs de l'Egfr (Epidermal Growth Factor Receptor), s'est révélé très prometteur dans les Cpnpc avancés pour lesquels il n'existe pas actuellement d'option thérapeutique. Son mécanisme d'action repose sur une action antitumorale inédite, le blocage d'une tyrosine kinase du récepteur de l'EGF. Or, on sait que la liaison de l'EGF à son récepteur entraîne l'activation d'une tyrosine kinase intracellulaire à l'origine d'une cascade d'événements qui, entre autres, aboutissent à une prolifération cellulaire, à une angiogenèse et des métastases. Une interruption de ce signal entraîne apoptose et régression tumorale. Une surexpression du récepteur de l'EGR a été retrouvée dans de nombreuses tumeurs, notamment dans le Cpnpc.
Une grande disparité dans les réponses.
La place d'Iressa a été acquise en traitement en 2e et 3e ligne dans le traitement de Cpnpc après les études Ideal 1 et Ideal 2 : taux de réponses tumorales radiologiques de 12 à 19 % ; stabilisation clinique dans 42 à 54 % des cas avec amélioration sensible des symptômes caractéristiques (dyspnée, toux, perte de l'appétit, de poids...). Un tiers des patients traités étaient encore en vie à un an. A ces résultats pleins d'espoir s'ajoutent la facilité d'emploi, par voie orale, un comprimé par jour et une bonne tolérance.
Mais, un nombre important de patients atteints de Cpnpc ne répond pas au gefitinib, une grande disparité du taux de réponses dans des sous-groupes apparaissait, les patients japonais avaient des taux de réponses supérieurs aux américains, aux femmes non fumeuses... L'expression de l'Egfr, détectable par immunohistochimie n'apparaît pas non plus corrélée à une réponse au gefitinib. Jusqu'à maintenant, aucun mécanisme moléculaire ne pouvait expliquer cette situation ; seule une prédisposition génétique en serait l'origine.
Une étude du Pr Thomas Lynch (Massachusetts General hospital, Etats-Unis), publiée récemment dans le « New England Journal of Medecine » est parvenue à trouver le mécanisme présidant à la disparité du taux de réponses. Cette équipe a recherché des mutations du gène Egfr dans des tumeurs primaires de patients atteints d'un Cpnpc : chez des patients qui étaient répondeurs au gefitinib, chez des patients non répondeurs et chez des patients non exposés au produit. Des mutations somatiques ont été identifiées dans le domaine de la tyrosine kinase de l'Egfr chez 8 sur 9 des patients répondeurs à l'Iressa ; aucune mutation chez les 7 patients non répondeurs. Des mutations similaires ont été retrouvées dans les tumeurs de 2 patients sur 25 non exposées au gefitinib (soit 8 %). Toutes ces mutations étaient hétérozygotes. Des mutations identiques ont été ensuite observées chez de multiples patients. Ces mutations entraînent un gain de la fonction du signal du facteur de croissance, aboutissant, d'une part, à une prolifération tumorale accrue et parallèlement confèrent une augmentation de sensibilité à l'inhibition par Iressa, ce qui a été démontré in vitro.
La recherche d'un test.
Actuellement, les chercheurs visent à trouver un test rapide de dépistage des mutations Egfr pour identifier les patients ayant une réponse au gefitinib. Ce serait la première fois qu'un traitement ciblé (par Iressa) pourrait être mise en œuvre en première ligne et avoir un impact dans le traitement du Cpnpc où jusque-là les traitements s'avéraient d'une efficacité décevante. A terme, cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles perpectives dans le traitement d'autres cancers.
Londres, Iressa, forum d'informations organisé par les Laboratoires AstraZeneca avec parmi les intervenants les Prs Thomas Lynch (Massachusetts General Hospital, Etats-Unis), Fred Hirsch (université of Colorado Cancer centre, Etats-Unis) et Alan Barge (gefitinib wordlwide medical director).
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