Jusqu'à présent, la seule approche utilisée pour traiter le déficit cholinergique qui caractérise la maladie d'Alzheimer correspondait à l'utilisation des anticholinestérasiques qui, en diminuant le métabolisme de l'acétylcholine au niveau synaptique, permet d'activer un plus grand nombre de récepteurs muscariniques et nicotiniques. Aujourd'hui, la mise sur le marché de la galantamine (Reminyl), molécule développée par la Janssen Research Foundation, marque la mise en uvre d'une nouvelle approche thérapeutique visant à moduler à la fois l'activité des sous-types de récepteurs nicotiniques par des ligands allostériques et d'inhiber les cholinestérases. Ce mode d'action permet à chaque molécule d'acétylcholine de mieux se fixer sur les sous-unités alpha du récepteur nicotinique et de faciliter sa libération lorsque le récepteur stimulé est présynaptique.
Parmi les modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques, la galantamine est la seule molécule qui soit également inhibitrice des cholinestérases. L'action sur ces deux cibles thérapeutiques, c'est-à-dire le déficit cholinergique cérébral et la diminution de la sensibilité des récepteurs nicotiniques, représente une avancée dans la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. Plusieurs travaux montrent que les récepteurs nicotiniques sont impliqués dans les fonctions cognitives complexes et variées comme l'attention, l'apprentissage, mais aussi l'activité locomotrice, la perception de la douleur, de la température corporelle. Ces récepteurs sont constitués de cinq sous-unités protéiques organisées autour d'un pseudo-axe de symétrie.
En pathologie cérébrale, on s'intéresse aux récepteurs nicotiniques présents en pré- et postsynaptique, dans plusieurs aires corticales, mais aussi dans les gros noyaux centraux, le thalamus, l'hippocampe et le cervelet.
Le dossier clinique de Reminyl porte sur plus de 3 200 analyses et s'est intéressé, dans chaque étude, à l'évaluation d'items (outre ceux systématiquement évalués dans la maladie d'Alzheimer tels que cognition, autonomie...) spécifiques et orignaux : suivi à long terme, charge de l'accompagnant, troubles psychocomportementaux et qualité du sommeil. Ces paramètres ont un impact important dans la qualité de vie du patient mais aussi de l'entourage. Les patients présentaient des formes légères à modérément sévères, avec un score MMSE compris entre 10 et 24 et un score ADAS-cog (échelle cognitive de la maladie d'Alzheimer) généralement supérieur ou égal à 12.
L'analyse étude par étude montre une efficacité clinique du Reminyl sur les fonctions cognitives (mémorisation, apprentissage, orientation) pendant 12 mois et qui se maintient à 24 mois avec une bonne sécurité d'emploi. Les patients sous placebo pendant les six premiers mois ont eu un bénéfice clinique moins spectaculaire que lorsque le traitement est débuté précocement.
Une autre étude réalisée sur cinq mois en double aveugle contre placebo corrobore les précédents résultats : on observe une amélioration significative du score CIBIC-Plus explorant la perception de l'état clinique par le patient et par l'accompagnant (p<0,01), une augmentation du maintien de l'économie, sans différence par rapport à l'état initial (p<0,001), et, enfin, une apparition retardée des troubles psychocomportementaux d'au moins cinq mois aux posologies de 16 et 24 mg/j ; ces résultats sont significatifs par rapport au groupe placebo.
L'effet de Reminyl sur la charge de l'accompagnant a été évalué dans une étude** multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo sur une période de six mois grâce à un questionnaire proposé à l'entourage. Au terme de l'essai, le traitement actif apporte chaque jour un gain de temps de 1,20 h pour la surveillance et de 1 heure pour les gestes d'assistance.
Les principaux effets indésirables sont de type cholinergique apparaissant à l'initiation du traitement et lors des augmentations posologiques. Ces effets sont autorésolutifs dans la plupart des cas. La posologie de 16 mg/j apporte le meilleur rapport efficacité/tolérance. Cet objectif thérapeutique est progressif et est atteint en deux temps : le patient reçoit d'abord 8 mg/j (2x4 mg) pendant quatre semaines, avant d'atteindre la dose optimale. La recherche d'un effet supplémentaire autorise une augmentation de la posologie à 24 mg/j.
* La prescription est réservée aux médecins spécialistes et aux médecins généralistes titulaires d'une capacité en gérontologie.
** Wilcock et coll., « BMJ » ; 2000 ; 321 : 1445-1449.
Des anomalies cérébrales à l'IRM fonctionnelle
Une équipe de chercheurs new-yorkais, en réalisant un suivi, par la pratique de tomographies par émissions de positrons, de sujets âgés ne présentant pas de troubles de la mémoire, a mis en évidence une transformation fonctionnelle du cortex entorhinal et de l'hippocampe dans les mois qui précèdent l'apparition de troubles cliniques.
Le rôle de ces deux structures anatomiques à métabolisme glucidique diminué semble déterminant dans l'apparition de troubles de la mémoire dégénérant secondairement en une maladie d'Alzheimer.
Il est encore trop tôt pour généraliser cette méthode de dépistage, une seconde phase de recherche visant à identifier les facteurs biologiques et physiologiques qui conduisent aux modifications du métabolisme cérébral observées au cours de la maladie est en cours.
« Proceedings of the National Academy of Sciences », vol. 98, n° 19, 11 septembre 2001.
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