Les protéines Ras présentent des mutations dans 30 % à 60 % des cancers (90 % pour le cancer du pancréas) : a priori, tout ce qui les concerne est donc important. Alors que la P53, protéine d'apoptose, elle aussi fréquemment inactivée, peut être considérée comme le dernier verrou ou la dernière sortie possible avant le cancer, les protéines Ras, apparaissent, elles, comme centrales dans la constitution progressive de la maladie. Il s'agit en effet de GTPases, qui font fonction de premier relais intracellulaire dans la transduction jusqu'au noyau, et jusqu'à l'ADN nucléaire, des signaux acquis par les récepteurs membranaires. Par ailleurs, si les étiologies et les voies de cancérisation sont multiples, il semble bien que l'inactivation de la fonction Ras soit un passage obligé pour la plus grande partie d'entre elles. Cela peut s'expliquer.
Au moins trois voies de signalisation
Au moins trois voies de signalisation partent de Ras, vers la régulation de la prolifération cellulaire, l'inhibition de l'apoptose et la régulation des échanges par exocytose/endocytose. En termes de dommage, l'inactivation de Ras est donc particulièrement « économique ».
La protéine dont la fonction vient d'être identifiée est très exactement la sous-unité d'une phosphodiestérase GMPc-dépendante. La protéine avait en fait déjà été identifiée par une équipe américaine. Mais l'équipe française vient de montrer qu'elle est impliquée dans l'association des protéines Ras avec la membrane cytoplasmique - ainsi, d'ailleurs, que dans l'association des protéines Rap, une famille voisine, avec les membranes du réticulum endoplasmique.
Une phosphodiestérase GMPc-dépendante
Il reste évidemment énormément de chose à apprendre sur la protéine PDE avant d'envisager quoi que ce soit qui ressemble à une application thérapeutique. En revanche, il n'est pas exclu que des dysfonctionnements de PDE puissent avoir des effets comparables à l'inactivation de Ras. Dans les cancers ne présentant pas de mutations des gènes Ras, des anomalies mériteraient donc d'être recherchées du côté des mécanismes de maturation et de transport de protéines Ras.
En toute hypothèse, PDE est au moins un élément de compréhension de la transduction du signal. Et l'on sait que des thérapeutiques interférant avec ces mécanismes commencent à apparaître, notamment des molécules bloquant les récepteurs à des facteurs de croissance. Il ne s'agit toutefois encore que d'interventions sur la transmission du signal à la cellule ; intervenir sur la transduction intracellulaire sera sans doute une toute autre affaire.
V. Nancy et coll. « Journal of Biochemical Chemistry », 26 avril 2002.
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