L'AMAUROSE congénitale de Leber est une forme particulière de rétinite pigmentaire entraînant précocement une quasi-cécité chez l'enfant. Les enfants atteints présentent des difficultés à fixer et à suivre du regard. L'aspect de leur fond d'oeil est souvent normal les premiers mois, puis il évolue vers une atrophie irréversible de la rétine. Sur le plan physiopathologique, la maladie se caractérise par une mauvaise communication entre les photorécepteurs (récepteurs de la lumière) et l'épithélium pigmentaire rétinien.
Le gène RPE65.
Les rétinopathies pigmentaires sont des maladies génétiques s'attaquant progressivement aux cellules photoréceptrices de la rétine. Leur prévalence est d'environ 1/4 000 dans les pays occidentaux et on évalue à environ 30 000 le nombre de personnes atteintes en France.
En 1984, une première mutation était décrite. Par la suite, une centaine de mutations ont été trouvées et huit gènes sont concernés.
Parmi eux, le gène RPE65 (Retinal Pigment Epithelium) code une protéine spécifiquement exprimée dans l'épithélium rétinien. Il s'agit en fait d'une enzyme qui recycle une protéine permettant la synthèse du pigment indispensable à la vision : le chromophore 11 cis-rétinal.
L'étude va consister à identifier chez les patients, à partir d'un prélèvement de salive, ceux qui sont porteurs de la mutation rpe65.
Ils pourraient être à terme inclus dans une étude par thérapie génique, qui se prépare avec le soutien de l'AFM grâce aux dons du Téléthon.
On se souvient qu'en 2006 une équipe de chercheurs nantais, dirigée par Fabienne Rolling, avait obtenu un résultat thérapeutique chez des chiens naturellement porteurs d'une rétinite pigmentaire, grâce à une thérapie génique innovante.
Alors que les essais antérieurs utilisaient un vecteur ciblant non seulement l'épithélium rétinien, mais également les photorécepteurs, la méthode utilisée à Nantes réalisait une avancée significative en la matière.
Ainsi, grâce à un vecteur AAV (Adeno Associated Virus) de type 4 équipé d'un promoteur du gène RPE65 humain, l'équipe nantaise a pu diriger l'expression du transgène uniquement dans l'épithélium rétinien, siège du dysfonctionnement, tout en épargnant les photorécepteurs.
De plus, en utilisant un promoteur spécifique du gène RPE65 et non pas un promoteur viral, les chercheurs se sont prémunis des risques de complications éventuelles. Deux éléments qui assurent la biosécurité de la thérapie et rendent possibles les essais chez l'homme.
Récupération de la vision chez l'animal.
L'étude a été réalisée avec succès chez des chiens briards déficients en RPE65 atteints d'amaurose congénitale de Leber. Le traitement a été appliqué à un seul oeil. Quelques mois plus tard, les chercheurs ont constaté un retour de l'activité électrique de la rétine traitée, témoignant de la restauration de fonction des photorécepteurs avec une récupération de la vision, constatée sur un parcours d'obstacles.
La méthode a ensuite été appliquée pour la première fois chez l'être humain à Londres (Robin Ali et coll.) chez un patient (« le Quotidien » du 4 mai 2007). La réglementation moins contraignante au Royaume-Uni permettait de réaliser cet essai clinique. L'homme de 23 ans, parvenu à un terme de cécité presque totale, a reçu le promoteur du gène défectueux par injection sous la rétine par l'intermédiaire d'un AAV.
L'équipe britannique développait l'AAV de type 2, tandis que les Français avaient travaillé sur un AAV de type 4 «qui ne vise que les cellules rétiniennes malades, alors que l'AAV2 a une action plus diffuse», précisent les chercheurs.
L'essai français pourrait commencer en 2009.
Contacts
Les coordonnées des différentes consultations à contacter pour adresser des patients sont :
Lille
Hôpital Roger-Salengro CHRU : Dr Defoort-Dhellemmes, Dr Puech, Dr Drumare-Bouvet, au 03.20.44.62.11.
Montpellier
Hôpital Guy-de-Chauliac : Dr Hamel, Dr Arndt, au 04.99.63.60.10.
Nantes
CHU hôtel-Dieu : Pr Weber, Dr Le Meur, 02.40.08.36.56.
Paris
– Necker-Enfants malades (AP-HP) : Pr Dufier, Dr Roche, Dr Buiquoc, Dr Corssaud, au 01.44.49.45.02 et au 01.44.49.45.03.
– Quinze-Vingts (AP-HP) : Pr Sahel, Dr Mohand-Said, au 01.40.02.14.15.
Strasbourg
CHU de Hautepierre : Pr Dollfus-Waltmann, au 03.88.12.81.20.
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