DEPUIS JUIN 2000 et l'annonce de la publication d'une première version « complète » de la séquence brute du génome humain, les chercheurs du consortium international Projet Génome humain n'ont pas chômé : méthodiquement, ils reprennent une par une les séquences des vingt-quatre chromosomes humains pour les vérifier, les compléter (des « trous » subsistaient dans la première ébauche de séquence) et les annoter.
Cette année, les efforts du consortium ont permis d'achever l'annotation de trois nouveaux autosomes - les chromosomes 2, 4 et 18 - et celle du deuxième chromosome sexuel - le chromosome X.
Il apparaît que le chromosome X appartient au groupe des chromosomes les moins denses en informations génétiques codantes du génome humain. Il contient 1 098 gènes dont une centaine joue un rôle dans le développement des cancers des testicules et une autre centaine est associée à des maladies génétiques héréditaires liées à l'X.
La disponibilité de la séquence complète du chromosome X a permis d'établir que, contrairement à ce qui était admis, le génome des femmes n'exprime pas « quelque chose en moins » (les gènes du chromosome Y) : il exprime « autre chose », en l'occurrence un deuxième allèle de près qu'un quart des gènes du chromosome X.
Jusqu'ici, on pensait qu'un seul des deux chromosomes sexuels d'une cellule XX était actif. On croyait que l'expression des gènes du second chromosome était pratiquement totalement inhibée. Ainsi, la différence génétique entre les hommes et les femmes résidait dans l'expression par les cellules masculines des rares gènes portés par le chromosome Y.
Carrel et coll. ont testé cette hypothèse*. A leur grande surprise, ils ont découvert que dans une cellule XX, le chromosome X « inactivé » exprime près de 25 % de ses gènes. L'identité des gènes exprimés par le chromosome « inactif » varie d'une femme à l'autre et dépend probablement du type de cellules étudiées.
Un gros chromosome.
Avec plus de 250 millions de paires de bases, le chromosome 2 est le deuxième plus long chromosome du génome humain (après le chromosome 1 et ses 263 millions de paires de bases). Comme l'atteste la présence de deux séquences centromériques ancestrales, ce gros chromosome est en fait le produit de la fusion de deux anciens chromosomes de taille intermédiaire.
Parmi les 1 300 gènes codant identifiés sur ce chromosome se trouve celui qui code la plus longue protéine connue du protéome humain, la titine. Cette protéine de plus de 33 000 acides aminés est exprimée dans les cellules musculaires.
Le chromosome 2 contient également un gène de fonction inconnue qui intrigue beaucoup les chercheurs : il code pour une protéine qui n'existe que chez l'homme et le chimpanzé. Des résultats préliminaires indiquent que cette protéine est exprimée dans le cerveau et les testicules.
De nombreux gènes associés à des pathologies.
Le chromosome 4 mesure un peu plus de 200 millions de paires de bases. Il contient moins de 800 gènes codants et un nombre équivalent de pseudogènes. Il présente un désert génétique (région dépourvue de gènes) d'une longueur exceptionnelle. Ce chromosome intéresse beaucoup la recherche biomédicale car il contient de nombreux gènes dont la mutation est associée à des pathologie humaines graves telles que la maladie de Huntington, le syndrome de Wolf-Hirshhorn, la maladie polykystique rénale ou encore une forme de dystrophie musculaire.
Un désert génétique.
Le chromosome 18 est peut-être le chromosome humain le moins dense en gènes : ses 76,2 millions de paires de bases ne contiennent que 337 gènes. Ce petit nombre de gènes pourrait expliquer pourquoi la trisomie 18 est l'une des rares trisomies humaines viables (avec les trisomies 13 et 21). Les chercheurs y ont recensé 24 déserts génétiques de plus de 500 kilopaires de bases de long. L'ensemble de ces déserts occupe près de 40 % du chromosome. Leur omniprésence suggère qu'ils doivent jouer un rôle biologique sélectionné par l'évolution. Ils pourraient participer à la régulation de l'expression génétique ou, plus vraisemblablement, être impliqués dans les mécanismes de maintien de la structure chromosomique.
www.nature.com/nature/focus/humangenome/index.html
* Carrel et coll., « Nature » du 17 mars 2004, vol. 434, pp. 400-404.
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