LES ASSOCIATIONS sont à l’ordre du jour. A Houston, 79 patients en phase évoluée de leucémie lymphoïde chronique ont reçu en association les quatre médicaments les plus efficaces à ce jour : fludarabine, cyclophosphamide pour la chimiothérapie, alemtuzumab et rituximab pour les anticorps monoclonaux (Cfar). Le taux global de réponse a été de 65 %, y compris 18 réponses complètes (RC). Ces réponses sont durables (26 mois), y compris chez les patients avec délétion du 17p.
L’équipe de la Mayo Clinic propose de substituer à la fludarabine, la pentostatine (2 mg/m2/j1) dans une association « PCR » qui serait mieux tolérée sur le plan infectieux que son homologue FCR. Sur 64 patients traités en première ligne, le taux de réponse a été de 91 %, dont 41 % de rémissions complètes.
L’alemtuzumab continue de faire l’objet de nombreuses études. Comme on pouvait s’y attendre, la tolérance est meilleure en première ligne qu’au stade évolué de la maladie, comme en témoigne la faible proportion de complications infectieuses sévères dans l’étude randomisée CAM307 (alemtuzumab contre chloraminophène). Fait important, le taux de réponse à l’alemtuzumab est indépendant de la présence ou non de la délétion du 17p.
Parmi les nouveaux médicaments prometteurs, il faut citer le lénalidomide, le flavopiridol et un nouvel anticorps monoclonal humanisé (et non chimérique comme le rituximab), l’ofatumumab ou HuMax-CD20 (déjà en phase III).
Un nouvel index pronostique.
Une coopération internationale, avec la participation des Français, a conduit à définir un nouvel index pronostique pour prédire la survie dans la maladie de Waldenström (Morel P.). Les 5 critères indépendants de mauvais pronostic sont l’âge (> 65 ans), le taux d’hémoglobine (< 11,5 g/dl), le nombre de plaquettes (< 100 g/l), le taux de l’IgM (> 70 g/l) et la bêta 2-microglobuline (> 3 mg/l). Avec 0 ou 1 facteur de risque et avant 65 ans, le taux de survie à 5 ans atteint 87 % ; à l’autre extrême, avec 3, 4 ou 5 facteurs, le taux de survie est seulement de 36 %. Le groupe intermédiaire inclut tous les autres patients et le taux de survie y est de 68 %. Simple à mettre en oeuvre, le score proposé est fortement discriminant, sépare les patients en groupes d’importance numérique similaire et devrait aider aux décisions thérapeutiques et à l’évaluation des traitements.
Lymphomes folliculaires.
Le rituximab s’impose, d’étude en étude, comme une composante incontournable du traitement des lymphomes folliculaires. A côté des résultats de l’étude PRIMA sur la question du rituximab en entretien dans le traitement de première ligne, l’ASH 2006 a été l’occasion d’une mise à jour d’études déjà présentées ou publiées. La supériorité de l’association R-CVP sur CVP en induction de première ligne avait déjà été démontrée par Marcus et coll., en termes de taux de réponse et de survie sans progression. Avec la prolongation du suivi à 53 mois, c’est un bénéfice de survie globale qui est désormais démontré (Marcus R.).
Myélome multiple.
Les nouveaux agents introduits en quelques années seulement dans le myélome multiple – thalidomide, lénalidomide, bortézomib – ont largement fait la preuve de leur efficacité chez les patients réfractaires ou en rechute. Très logiquement, les essais cliniques en cours se rapportent à la place que ces nouveaux agents pourront prendre en première ligne et dans des stratégies d’association. Chez les sujets jeunes, le traitement de référence était jusqu’à présent une induction par chimiothérapie, notamment le schéma vincristine, adriamycine, dexaméthasone (VAD), puis une intensification par le melphalan à haute dose suivie d’autogreffe, éventuellement répétée. L’Intergroupe francophone du myélome (IFM) a présenté les résultats préliminaires d’un essai qui compare, pour l’induction, l’association de bortézomib et de dexaméthasone au VAD, avec un taux de très bonnes réponses de 46 % contre 26 %. Le groupe myélome autogreffe (MAG) a choisi de comparer au VAD l’association de thalidomide et de dexaméthasone, avec ici encore des taux de très bonnes réponses nettement supérieurs (35 % contre 12 %). Sans que l’on puisse encore conclure de façon définitive, tout donne à penser que le VAD est voué à disparaître des schémas thérapeutiques. Du même coup, c’est toute la stratégie thérapeutique et la place de l’intensification elle-même qui devront être entièrement réévaluées.
Syndromes myélodysplasiques.
Avec le lénalidomide, on dispose pour la première fois d’un agent pharmacologique capable d’induire des réponses non seulement hématologiques, mais aussi cytogénétiques, dans certaines formes au moins de syndromes myélodysplasiques. Les données de l’étude MDS003, chez des patients avec anomalie du 5 q, montrent des augmentations du taux d’Hb parfois spectaculaires (+ 5 g en valeur médiane) et souvent durables (médiane 120 semaines). Le taux de réponse cytogénétique est de 80 %, dont deux tiers de réponses complètes.
L’érythropoïétine recombinante est efficace surtout chez les patients dont les besoins transfusionnels sont faibles. Un bénéfice de survie a été démontré chez ces malades dans une étude du Groupe français des myélodysplasies.
Leucémie myéloïde chronique.
Quelques années seulement après la révolution conceptuelle et thérapeutique qu’a représentée l’avènement de l’imatinib, des inhibiteurs de deuxième génération sont déjà disponibles et permettent de proposer un traitement de rattrapage en cas d’échec, de perte de réponse ou d’intolérance : le dasatinib, qui vient d’obtenir une AMM en Europe et en France, et le nilotinib. Seule la mutation T315I de bcr-abl (« le mutant du diable ») confère une résistance complète à ces nouveaux inhibiteurs. MK-0457, membre d’une nouvelle famille d’agents anticancéreux, les inhibiteurs des aurora-kinases, pourrait permettre de sortir de cette impasse thérapeutique.
48e congrès de l’ASH, Orlando, 9-12 décembre 2006.
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