Premier gène identifié dans le syndrome de Meckel-Gruber

«CE GÈNE présente un intérêt immédiat pour un petit nombre de familles, mais des implications plus larges sont importantes», souligne le Dr Peter Harris, chercheur en néphrologie à la Mayo Clinic de Rochester (Minnesota) qui a dirigé l’équipe.

Le syndrome de Meckel-Gruber est un syndrome héréditaire autosomique récessif, caractérisé par des kystes anormaux dans les reins, des malformations du système nerveux central (anomalies du tube neural, encéphalocèle occipital le plus souvent), des malformations hépatiques et une polydactylie.

Ce syndrome est génétiquement hétérogène, et trois loci (MKS1, MKS2 et MKS3) ont été localisés respectivement sur les chromosomes 17, 11 et 8.

Le premier volet de ce travail est le résultat d’une collaboration entre l’équipe de la Mayo Clinic, qui a contribué depuis une dizaine d’années à révéler la base génétique de la polykystose rénale, et une équipe de l’université d’Indianapolis travaillant sur un modèle animal atypique de la polykystose rénale : un rat présentant une polykystose rénale et des malformations cérébrales (agénésie du corps calleux et hydrocéphale). Les équipes réunies ont réussi à identifier le gène défectueux (gène Wpk).

Du rat à l’homme.

Etant donné la similitude des phénotypes Wpk (chez le rat) et MKS (chez l’homme), la localisation du gène Wpk suggérait qu’il pouvait être un gène candidat MKS3.

Le gène humain correspondant a été séquencé et analysé chez cinq familles MKS3 consanguines, caractérisées par une équipe de Birmingham (Royaume-Uni). Cette analyse s’est révélée fructueuse : des mutations pathogéniques du gène MKS3 ont été trouvées chez les membres affectés des cinq familles.

Un test génétique pour les familles à risque.

Si le gène MKS3 est conservé au cours de l’évolution, il n’avait pas été caractérisé à ce jour. Il est exprimé à taux modérés dans le cerveau, le foie et le rein du foetus, et il présente une faible expression globale. Enfin, il code pour une protéine récepteur transmembranaire dont la fonction reste à définir. Les chercheurs l’ont appelé «meckeline».

L’identification du gène MKS3 permet de mettre au point un test génétique pour les familles à risque afin d’offrir un conseil génétique précis, de dépister les membres conducteurs, et de procéder à un diagnostic prénatal.

Cette découverte pourrait faire avancer la recherche sur les anomalies du tube neural et la formation des kystes.

« Nature Genetics », 14 janvier 2006, Smith et coll.