L'activation des cellules T pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse de la PR et pourrait par conséquent être ciblée par le traitement.
Le CTLA4-Ig, développé par Bristol-Myers Squibb, est le premier agent qui inhibe la costimulation des cellules T.
Pour être pleinement activées, les cellules T requièrent au moins deux signaux des cellules présentant les antigènes, le premier signal qui engage le récepteur cellulaire T (TCR), et le second signal costimulateur produit par l'interaction entre le CD28 sur les cellules T et les molécules CD80 et CD86 sur les cellules présentant les antigènes. En présence des deux signaux, les cellules T prolifèrent et produisent des cytokines qui peuvent activer d'autres cellules inflammatoires, comme les macrophages. En présence du seul signal TCR, sans signal CD28, l'activation des cellules T n'est pas optimale.
Le CTLA4 (ou antigène 4 associé aux CTL) est exprimé à la surface des cellules T plusieurs heures ou jours après leur activation et est un récepteur beaucoup plus avide que le CD28 pour les molécules CD80 et CD86.
Le nouvel agent CTLA4-Ig, un anticorps construit par la fusion génétique entre le CTLA4 et une région de l'IgG1, se lie donc aux récepteurs CD80 et CD86 sur les cellules présentant les antigènes et empêche l'engagement du CD28, inhibant ainsi le signal costimulateur.
Le CTLA4-Ig s'est montré efficace dans de nombreux modèles animaux de maladie auto-immune et de rejet d'allogreffe.
Kremer et coll., après une étude pilote, ont conduit une étude randomisée en double insu, contrôlée par placebo, de six mois, afin d'évaluer le CTLA4-Ig chez des patients ayant une PR active, malgré un traitement par méthotrexate.
Dans cette étude multicentrique internationale, 339 patients ont reçu après randomisation, en plus du méthotrexate, un des traitements suivants :
- 2 mg/kg de CTLA4-Ig ;
- 10 mg/kg de CTLA4-Ig ;
- le placebo.
Le CTLA4-Ig ou le placebo était administré en I. V. pendant trente minutes, à J1, J15, J30, puis une fois par mois.
Une réponse ACR20 chez 60 % des patients
La réponse clinique à six mois a été évaluée au moyen du critère ACR (American College of Rheumatology) qui mesure l'étendue de l'amélioration (signes et symptômes de la maladie, et fonction physique). Une réponse ACR 20, par exemple, indique une réduction de 20 % du nombre des articulations douloureuses et du nombre des articulations gonflées, et une amélioration de 20 % des symptômes, de la fonction physique et du taux de la protéine C réactive.
L'étude montre l'efficacité du CTLA4-Ig à la dose de 10 mg/kg.
Chez les patients traités par 10 mg/kg de CTLA4-Ig : 60 % ont une réponse ACR 20 (comparée à 35 % pour les patients sous placebo), 36 % ont un ACR 50 (11 % sous placebo) et 16 % ont un ACR 70 (1 % sous placebo) ; leur qualité de vie est aussi significativement améliorée.
« New England Journal of Medicine » du 13 novembre 2003, p. 1907.
A confirmer
Le traitement CTLA4-Ig est bien toléré et aucune réaction immune envers la protéine de fusion n'a été observée.
Les investigateurs notent toutefois qu'une « observation à plus long terme de l'efficacité et de l'innocuité de la combinaison CTLA4-Ig/méthotrexate, avec une attention particulière aux infections, est nécessaire pour confirmer ces résultats encourageants ».
Les Laboratoires Bristol-Myers Squibb, impliqués dans l'étude de Kremer et coll., ont débuté le recrutement des patients pour un essai plus long de phase 3.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature