La prévalence du diabète de type 2 (DT2) ne cesse de s'accroître, en relation avec l'augmentation de prévalence de l'obésité. Ainsi, selon l'OMS, 58 % des cas de DT2 peuvent être attribués à un indice de masse corporelle > 21 kg/m2. Or un certain nombre de traitements du diabète entraînent une prise de poids. C'est pourquoi l'exénatide, incrétinomimétique qui diminue la glycémie et induit une diminution pondérale, est porteur de beaucoup d'espoir.
L'EXÉNATIDE (Byetta) est le premier composé d'une nouvelle classe thérapeutique : les incrétinomimétiques, qui, comme leur nom l'indique, miment l'action de l'incrétine ou GLP1 (Glucagon-Like Peptide). Le GLP1 est une hormone intestinale qui a de nombreux effets sur le foie, l'estomac, le pancréas et le cerveau. L'exénatide, comme le GLP1, participe à la régulation de la glycémie en augmentant l'insulinosécrétion, mais uniquement en réponse à des taux élevés de glucose. Il induit donc peu d'hypoglycémies. Il inhibe aussi la libération de glucagon, hormone hyperglycémiante, et favorise la satiété par une action au niveau cérébral. L'exénatide est disponible depuis quelques mois sous forme injectable par voie sous-cutanée (SC) à raison de 2 injections par jour. Son indication est limitée à l'association à la metformine et/ou à un sulfamide hypoglycémiant chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) insuffisamment contrôlés par ces traitements. Cependant, le grand nombre de communications présentées sur ce composé suggère que ses modalités d'emploi et ses indications pourraient évoluer dans les mois qui viennent.
Une injection par semaine.
Une nouvelle formulation d'exénatide à libération lente destinée à être administrée une fois par semaine est en cours de développement. Le Pr D. Drucker (Toronto) a réalisé une étude visant à comparer l'efficacité de l'exénatide 1/semaine à celle de l'exénatide 2/jour chez 295 patients DT2. Après 30 semaines de traitement, dans le groupe 1/semaine, la diminution d'HbA1c est supérieure (– 1,9 % ± 0,08 versus – 1,5 % ± 0,08 ; p = 0,002), plus de patients atteignent une valeur d'HbA1c de 7 % (77 % versus 61 % ; p = 0,004) et la glycémie à jeun est plus diminuée (– 0,4 g/l versus – 0,25 g/l ; p < 0,0001). Dans les deux groupes, une baisse de poids de 4 kg est observée et une amélioration des paramètres lipidiques est constatée. Les hypoglycémies sont peu fréquentes dans les deux groupes et surviennent chez les patients recevant simultanément un sulfamide hypoglycémiant. Les effets secondaires observés avec cette classe de composés sont essentiellement digestifs. Les patients qui reçoivent l'administration 1/semaine ont moins de nausées (26 % versus 35 %) et de vomissements (11 % versus 19 %). Un prurit au site d'injection est plus fréquemment observé avec la forme hebdomadaire, mais cet effet est peu intense et s'atténue avec le temps. À la fin des 30 semaines de traitement, l'étude est poursuivie pendant 22 semaines supplémentaires avec l'exénatide 1/semaine chez 87,5 % des patients. À 52 semaines, que les patients soient passés de la forme 2/jour à la forme 1/semaine ou qu'ils aient reçu la forme 1/semaine pendant un an, ils ont tous une baisse complémentaire et similaire d'HbA1c de 2 % et une diminution de la glycémie à jeun. La baisse de poids se maintient autour de 4 kg à un an. Pendant les 22 semaines complémentaires, la tolérance de la forme 1/semaine a été bonne, avec moins d'épisodes digestifs. Ces résultats suggèrent donc une efficacité et une tolérance supérieures de la forme hebdomadaire d'exénatide. Son développement se poursuit et une demande d'enregistrement est prévue courant 2009.
Voie intranasale.
La voie intranasale (IN) est une autre voie d'administration actuellement à l'étude avec l'exénatide (E. Blase, San Diego). Afin d'explorer cette possibilité, une étude pharmacocinétique a été effectuée avec un spray nasal d'exénatide chez 20 patients DT2 recevant au moins un antidiabétique oral. Différentes doses comprises entre 60 et 1 800 µg d'exénatide IN ont été étudiées en comparaison avec une injection sous-cutanée d'exénatide 5 µg et avec un placebo. Des prélèvements sanguins ont été régulièrement effectués avant et pendant les 8 heures qui ont suivi l'administration des traitements. Le pic de concentration plasmatique d'exénatide survient entre 15 et 30 minutes après exénatide IN, alors qu'il est observé 2 heures après exénatide 5 µg par voie SC. Avec les doses supérieures à 600 µg, les concentrations plasmatiques thérapeutiques (> 50 pg/l) sont maintenues pendant 3 à 5 heures et la glycémie postprandiale est significativement améliorée par rapport au placebo. À ces mêmes doses, quelques cas de nausées et de vomissements sont observés, mais aucune hypoglycémie sévère. Ces résultats qui mettent en évidence que l'administration intranasale conduit à des concentrations thérapeutiques d'exénatide et à une amélioration de la glycémie postprandiale permettent d'envisager pour l'exénatide une voie d'administration autre que la voie parentérale.
En monothérapie.
L'exénatide est actuellement indiqué en bithérapie chez des patients DT2 insuffisamment contrôlés par une monothérapie. Une étude présentée à l'ADA par R. Brodows (San Diego) suggère une possibilité pour ce composé d'être utilisé à un stade de DT2 plus précoce. Trois groupes de patients DT2 non équilibrés par des mesures hygiéno-diététiques ont reçu en première intention soit de l'exénatide 5 µg 2/j (n = 77), soit de l'exénatide 10 µg 2/j (n = 78), soit un placebo (n = 77). À la fin des 24 semaines de traitement, une diminution significative (versus placebo) d'HbA1c est obtenue dans les deux groupes recevant l'exénatide. Avec l'exénatide 5 µg 2/j, la diminution d'HbA1c est de 0,7 % et 60 % des patients atteignent l'objectif d'HbA1c ≤ 7 %. Avec l'exénatide 10 µg 2/j, ces modifications sont respectivement de – 0,9 % et de 61 %. Dans les deux groupes qui reçoivent l'exénatide, une diminution de la glycémie à jeun et une perte de poids significatives par rapport au placebo sont aussi observées. Les effets digestifs caractéristiques de la classe des GLP1 (nausées) sont moins fréquents que lorsque l'exénatide est utilisé en association avec d'autres traitements antidiabétiques. Si ces résultats sont confirmés et l'indication en monothérapie approuvée, un plus grand nombre de patients pourraient avoir ainsi accès à un nouveau traitement du diabète de type 2.
Communications du Pr D. Drucker (Toronto) et des Drs E. Blase et R. Brodows (San Diego).
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