• Bithérapie avec metformine
La monothérapie SGLT2-i n’est pas envisagée aujourd’hui. La bithérapie metformine/SGLT2-i est indéniablement une des principales indications, qui risque de mettre à l’épreuve les autres bithérapies actuelles : metformine/sulfamides (recommandée en priorité par la HAS/ANSM) et metformine/DPP4-i, moins recommandée par ces instances mais qui a la faveur des prescripteurs en France (plus qu’ailleurs en Europe). Cette dernière a l’avantage d’une efficacité équivalente aux sulfamides, mais sans hypoglycémies et plus accessoirement sans prise de poids. Une bithérapie souvent reconnue comme rassurante, pour le patient comme le médecin, d’autant que la sécurité à court et long terme de la classe est aujourd’hui admise, sauf par des hostiles systématiques.
C’est justement cette indication de la classe des inhibiteurs de la DPP4 qui pourrait être demain fortement concurrencée par les SGLT2-i. Leur effet glycémique est égal – et même supérieur pour la canaglifozine 300 mg vs sitaglitpine 100 mg/j – sans hypoglycémies, alors que leur effet pondéral est supérieur – 3 kg de moins que la sitaglitpine – surtout en association à la metformine. Il faut garder à l’esprit qu’on ne trouve pas de non répondeurs sous SGLT2-i tant que la fonction rénale est conservée, ce qui n’est pas vrai pour les DPP4-i. À mon sens, la tolérance et les effets indésirables des SGLT2-i feront la différence, surtout en vraie vie.
En revanche, chez les sujets âgés et/ou fragiles et en cas d’insuffisance rénale, les DPP4-i garderont certainement toute leur place, grâce à un dossier sécurité robuste et en raison du moindre intérêt de la perte de poids dans ces indications.
• Trithérapie avec metformine et DPP4-i
Le schéma metformine/DPP4-i/SGLT2-i pourrait réduire les indications des agonistes du GLP1 après échec des bithérapies lorsqu’une perte de poids est souhaitée (recommandations HAS/ANSM), voire de l’insuline.
Des études montrent en effet que cette trithérapie orale permet d’atteindre un abaissement de l’HbA1c et une perte de poids tous deux équivalents à ceux atteints avec les agonistes du GLP1, sans recourir à une injection – sans toutefois disposer à ce jour d’étude face/face. La perte de poids peut, certes, sembler plus marquée avec les agonistes du GLP1, mais il faut garder à l’esprit que tous les patients ne sont répondeurs pas à cette classe contrairement à la constance des effets des SGLT2-i. Ainsi, en monothérapie à 100 et 300 mg/j, la canaglifozine – qui semble la plus puissante (sans disposer d’études face/face) – permet une baisse d’HbA1c de 0,91 % et 1,16 %, respectivement pour une valeur de départ de 8 et 8,1 %, versus placebo.
Plus encore, après échec de la bithérapie metformine/sulfamide recommandée par la HAS/ANSM, l’autre trithérapie possible, metformine/sulfamides/SGLT2-i peut s’avérer demain une étape fort intéressante, en alternative aux injectables. Pour cette trithérapie orale, contrairement à la première envisagée, le risque hypoglycémique existe.
• Une association avec l’insuline ?
Les études sont encore peu nombreuses. Une courte étude menée avec la canaglifozine montre des effets glycémiques favorables significatifs. Les données de la dapaglifozine sont plus nombreuses et de longue durée (2 ans). Elles illustrent bien tout l’intérêt de telles associations chez des patients DT2 recevant de fortes doses d’insuline et en échec thérapeutique.
Nous n’aborderons pas encore la place des SGLT2-i chez les sujets ayant un DT1.
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