L'idée d'une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson - dégénérescence des neurones dopaminergiques et, accumulation cytoplasmique d'alpha synucléine - est étayée par différentes publications. Un ou plusieurs gènes pourraient majorer la susceptibilité individuelle de neurones dopaminergiques à certains facteurs environnementaux. Parmi ces facteurs, le mieux étudié actuellement est la toxine MPTP (1-méthyl-4-phényl- 1,2,3,6-tétra-hydropyridine), un inhibiteur du complexe mitochondrial I qui induit un syndrome clinique similaire à celui des patients atteints de maladie de Parkinson et une dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques du locus niger.
Le MPTP, une protoxine
Le MPTP est une protoxine qui est convertie en un composant actif, la MPP+, par la monoaminoxydase B (prédominant dans le tissu glial) après avoir traversé la barrière hémato-encéphalique. La MPP+ ne peut être toxique que si elle est transportée dans les neurones par des neurotransmetteurs et si elle interagit au niveau cellulaire avec le complexe mitochrondrial I. Partant de ces données et s'appuyant sur le fait que chez certains patients une mutation de l'alpha synucléine peut induire une maladie de Parkinson, une équipe de chercheurs dirigés par le Dr William Dauer (New York) a proposé d'exposer des souris délétées du gène de l'alpha synucléine au MPTP afin d'en étudier les conséquences. Chez les souris témoins, l'administration aiguë de MPTP a entraîné une mort des cellules dopaminergiques et l'administration chronique de cette toxine a abouti au même résultat, mais par un processus d'apoptose retardée. « Nous avons constaté que les souris alpha synucléine mutantes sont remarquablement résistantes à l'administration aiguë ou chronique de MPTP », expliquent les auteurs. Afin de préciser cette donnée de façon histopathologique, l'équipe du Dr Dauer a procédé à des cultures de neurones du locus niger et à une recherche des agrégats cytoplasmiques d'alpha synucléine. Comme le laissait présager la clinique, les neurones des souris mutantes ne présentaient pas d'accumulations pathognomoniques de la maladie de Parkinson. Ils ont aussi procédé à l'administration de roténone, une substance qui shunte le site de résistance précomplexe I au MPTP, mais qui n'a aucun effet lorsque la résistance est liée à des mécanismes situés au-delà du complexe I. Chez les souris mutantes, la mise en contact des cellules en culture avec le roténone a levé les résistances au MPTP, ce qui signifie que ces résistances sont situées en amont du complexe I.
« Ces résultats suggèrent que les souris mutantes alpha synucléine sont résistantes à la neurodégénérescence induite par le MPTP et montrent comment un gène de sensibilité à une maladie peut interagir avec la susceptibilité à un toxique environnemental connu. Cette donnée, s'ajoutant au fait que l'alpha synucléine est aussi impliquée dans des cas sporadiques de maladie de Parkinson, laisse présager du rôle essentiel de cette voie métabolique dans la survie des neurones dopaminergiques », concluent les auteurs.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition on line avancée.
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