De notre correspondante
à New York
« Cette étude représente une avancée passionnante pour comprendre la maladie de Parkinson », déclare dans un communiqué le Dr Andrew Singleton, du National Institute on Aging (NIH, Bethesda), qui a mené cette recherche avec une équipe multicentrique. « Elle contribue à l'accumulation croissante de preuves suggérant qu'une variation génétique dans l'alpha-synucléine contribue à la maladie de Parkinson. Elle suggère que, dans la maladie de Parkinson, l'alpha-synucléine mutée ou normale se comporte d'une manière qui est quantitativement différente de la façon dont la protéine fonctionne chez les personnes indemnes de maladie de Parkinson », poursuit le Dr Singleton.
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative après la maladie d'Alzheimer. Elle résulte, on le sait, de la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire du cerveau.
Jusqu'à récemment, les recherches étiologiques se concentraient sur la culpabilité éventuelle de facteurs de l'environnement. Mais, en 1996, des mutations dans le gène de l'alpha-synucléine (SNCA) furent identifiées dans une grande famille atteinte de maladie de Parkinson. L'alpha-synucléine a ensuite été identifiée comme le composant majeur des corps de Lewy, le signe cardinal pathologique de la maladie de Parkinson, ainsi que des inclusions cytoplasmiques dans les cellules gliales. Depuis, des mutations dans plusieurs autres gènes ont aussi été liées à des formes familiales de Parkinson.
Un début à 34 ans en moyenne dans cette famille
La présente étude porte sur une grande famille d'Iowa, dans laquelle la maladie de Parkinson débute en moyenne à l'âge de 34 ans et se transmet de façon autosomique dominante. La famille, suivie depuis près d'une décennie par l'équipe de chercheurs, demeurait une énigme. Malgré une liaison de la maladie au chromosome 4, où réside le gène SNCA, aucune mutation de ce gène n'avait été trouvée.
L'équipe ne s'est pas tenue vaincue pour autant. Une seconde analyse plus précise de tout le génome a été menée, puis du locus SNCA.
Trois gène au lieu d'un seul sur un chromosome
Les investigateurs ont alors découvert qu'une triplication du gène SNCA est liée à la maladie de Parkinson. En théorie, les membres porteurs de cette triplication anormale (trois gènes SNCA sur un chromosome 4 et un gène SNCA sur l'autre chromosome 4) présentent quatre copies fonctionnelles du gènes SNCA, et donc le double de la quantité normale d'alpha-synucléine.
Bien que la triplication couvre une région contenant 17 gènes, le plus probable, selon les chercheurs, est que la quantité accrue de SNCA cause la maladie de Parkinson dans cette famille.
« Ces résultats concordent avec les études d'haplotypes suggérant qu'une variabilité génétique dans le promoteur du SNCA contribue au risque de développer la maladie de Parkinson, déclarent les chercheurs. Ils suggèrent que l'alpha-synucléine mutante se comporte différemment de la protéine normale d'une manière quantitative plutôt que qualitative. »
Enfin, le mécanisme de la maladie dans cette famille ressemble à celui de la maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de trisomie 21, chez lesquels la trisomie entraîne précisément une surexpression du gène APP, précurseur de l'amyloïde bêta.
« Science » du 31 octobre 2003, p. 841.
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