Parkinson : la voie d’un traitement personnalisé

DE NOTRE CORRESPONDANTE

« CES RÉSULTATS suggèrent de nouvelles directions pour les essais cliniques dans la maladie de Parkinson, dans lesquels la technologie de reprogrammation cellulaire pourrait être utilisée pour identifier les patients les plus susceptibles de répondre à une intervention particulière », souligne Margaret Sutherland, du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH), l’organisme qui a financé cette étude d’un consortium international.

La maladie de Parkinson, caractérisée par une dégénérescence de la voie dopaminergique (DA) nigrostriée du cerveau, est causée par une interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Afin de mieux comprendre les mécanismes de la maladie et identifier de potentielles thérapies, Cooper et coll. ont étudié directement les cellules des patients. Ils ont prélevé des cellules cutanées de 3 patients affectés de formes familiales de MP, les ont reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS), puis les ont amenées a se différencier en neurones (y compris en neurones DA). Un patient portait une mutation du gène PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1), responsable d’une forme précoce ; les deux autres portaient une mutation différente du gène LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2), responsable d’une forme tardive. Ces formes familiales rares de la maladie de Parkinson partagent de nombreux symptômes avec les formes sporadiques plus fréquentes.

Les neurones dérivés desiPS des 3 patients ont été comparés à ceux obtenus de la même manière chez deux frères présymptomatiques porteurs de mutation PINK1, ainsi que chez deux témoins sains sans mutation de MP.

Sachant que la dysfonction mitochondriale est impliquée dans la pathogenèse de la MP, les cellules ont été exposées à différents stress chimiques et toxines perturbant la fonction mitochondriale.

Résultats : les neurones dérivés (notamment DA) sont plus vulnérables que les cellules cutanées des patients.

Les neurones des patients PINK1 et LRRK2 partagent la même vulnérabilité à la valinomycine et à la concammycine, et ne sont pas vulnérables au CCCP, mais seuls les neurones des patients PINK1 sont plus vulnérables au stress oxydatif.

Les chercheurs ont ensuite cherché à savoir si cette vulnérabilité cellulaire associée à la dysfonction mitochondriale peut être protégée par divers traitements qui sont prometteurs dans des modèles animaux.

Tous les neurones dérivés des patients - qu’ils portent les mutations PINK1 ou LRRK2 - sont protégés par le coenzyme Q10, tandis que la rapamycine ne protège que les neurones porteurs des mutations LRRK2.

Les technologies des cellules iPS pourraient ainsi être utilisées pour aider à définir des sous-groupes de patients pour les études cliniques, ainsi que pour éclaircir les causes de la maladie et identifier de nouvelles thérapies.

Cooper et coll., Science Translational Medicine, 4 juillet 2012.