De notre correspondante
à New York
« Les principaux résultats de notre étude sont que le GDNF est sûr, qu'il peut réduire les scores des échelles d'appréciation clinique globale et augmenter les réserves de dopamine dans le cerveau des patients », déclare au « Quotidien » le Dr Clive Svendsen, de l'université du Wisconsin, à Madison, qui a dirigé la recherche. « C'est une petite étude, non conduite à l'insu, aussi faut-il être prudent à ce stade. Néanmoins, les résultats, premiers du genre, sont très encourageants pour l'avenir de la thérapie par facteur de croissance. »
On sait que les symptômes de la maladie de Parkinson sont causés par la perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les patients deviennent, généralement, moins sensibles au traitement par la L-dopa et des effets secondaires moteurs apparaissent. Une amélioration est alors possible par des traitements chirurgicaux, comme la stimulation cérébrale par implantation d'électrodes ou la transplantation de cellules fœtales dopaminergiques. Mais aucun n'est considéré comme neuroprotecteur et n'est censé arrêter la perte des neurones dopaminergiques.
Développement et maintien des neurones
Dans ce contexte, une nouvelle approche fondée sur un facteur neurotrophique, le GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor), suscite un vif intérêt. Le GDNF est important pour le développement et le maintien des neurones dopaminergiques. Dans divers modèles animaux, il s'est montré neuroprotecteur. Et, lorsqu'il est administré dans les ventricules cérébraux ou directement dans le striatum ou la substance noire, il favorise la croissance neuronale et améliore la fonction motrice.
Un essai clinique au cours duquel le GDNF avait été administré en injections mensuelles dans les ventricules cérébraux s'est révélé décevant. L'absence de bénéfices cliniques et les effets secondaires ont été imputés à la voie d'administration.
Svendsen et ses collègues britanniques ont donc administré le GDNF directement dans le putamen postéro-dorsal, zone la plus carencée en dopamine.
Cet essai pilote de phase 1 a été conduit, au Frenchay Hospital de Bristol en Grande-Bretagne, chez 5 patients parkinsoniens qui n'étaient plus soulagés par le traitement classique. Certains ont continué la L-dopa, parfois de façon intermittente.
Les patients ont subi la pose d'un cathéter intraparenchymateux dans le putamen, avec implantation sous-cutanée dans l'abdomen d'une pompe (SynchroMed) remplie de GDNF.
L'innocuité de la procédure semble bonne. L'implantation a été bien tolérée. Après un an de perfusion continue, les effets secondaires sont limités (principalement un phénomène de Lhermitte).
Amélioration de 60 % des activités quotidiennes
L'amélioration clinique est observée chez tous les patients dès trois mois de traitement. Après six mois, les périodes d'immobilité sévère sont complètement éliminées. A un an, il est noté une amélioration de 40 % du score moteur et une amélioration de 60 % des activités de la vie quotidienne. De plus, la dyskinésie induite par la L-dopa est réduite de 64 %. Il est à noter que 3 patients ont récupéré l'odorat.
La tomographie par émission de positons montre une captation accrue de dopamine (28 %) dans les réserves de dopamine du putamen après dix-huit mois, ce qui suggère un effet direct du GDNF sur la fonction dopaminergique.
Le mécanisme de l'effet bénéfique est incertain. Il reste à savoir si le GDNF agit en évitant la perte neuronale ou en induisant de nouvelles croissances sur les neurones résiduels.
« Une étude plus importante de phase 2, sur 32 patients, est prévue », confie au « Quotidien » le Dr Svendsen.
D'autres méthodes d'administration du GDNF pourraient être développées à l'avenir. « Nous produisons des cellules souches nerveuses humaines qui sécrètent le GDNF et nous les testons dans des modèles animaux de maladie de Parkinson », poursuit-il. « Nous espérons les utiliser dans le futur. »
Cette approche par facteurs neurotrophiques est également prometteuse, d'après les études animales, dans d'autres maladies neurodégénératives, comme l'Alzheimer.
« Nature Medicine », 31 mars 2003, DOI : 10.1038/nm850.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature