Parkinson : acquisitions récentes

Les formes familiales de la maladie de Parkinson sont bien connues. Elles ont permis de suspecter l'intervention de facteurs de susceptibilité génétique dans la physiopathologie de cette affection. Des formes monogéniques ont été mises en évidence et avaient permis d'identifier six loci et trois gènes. Des progrès très récents ont permis de dénombrer de nouvelles formes familiales, portant leur nombre à 10. Elles correspondent aux loci PARK 1 à PARK 10. Certaines formes sont autosomiques dominantes alors que, dans d'autres cas, la transmission est récessive. Quatre protéines ont été identifiées, la dernière en date étant la protéine DJ1, codée par le gène PARK 7, qui est localisé sur le chromosome 1 au niveau de la bande 1p36.

Le poids de la génétique

La prédisposition génétique semble de plus en plus prépondérante dans l'apparition de la maladie de Parkinson. En effet, les patients ayant une forme classique de la maladie commençant à l'âge adulte sont hétérozygotes pour le gène de la parkine. La présence des corps de Lewy est inconstante. Ils sont notamment absents dans la forme familiale PARK2. Ils pourraient constituer le marqueur d'un mécanisme neuroprotecteur plutôt que le stigmate d'un processus dégénératif.
L'efficacité clinique de la stimulation du noyau sous-thalamique dans le traitement des formes sévères de la maladie de Parkinson est bien connue. ses effets peuvent être évalués grâce à la tomographie d'émission à positron (PET-scan des Anglo-Saxons). Au cours d'une tâche motrice, l'activité des structures frontales est augmentée. Réciproquement, pendant un test de Stroop, l'activité du cortex cingulaire antérieur est diminuée.
La stimulation bilatérale du noyau sous-thalamique induirait un bénéfice moteur significatif mais est susceptible de perturber des circuits non moteurs associatifs impliqués dans le contrôle de processus cognitifs. La sélection des patients devrait être soigneuse.
La dystonie généralisée est une affection invalidante qui répond mal aux traitements médicamenteux. Des résultats préliminaires laissent penser que la stimulation pallidale interne pourrait être un traitement de choix dans ce type d'affections. Il est classiquement admis qu'il est nécessaire d'attendre au minimum six mois pour apprécier son efficacité. Il a toutefois été récemment montré que l'amélioration rapide des symptômes, constatée quelques heures après les réglages, serait un élément prédictif du succès de la chirurgie.
Ce succès est classiquement évalué au moyen de l'échelle de Burke-Fahn-Marsden.
Selon les résultats préliminaires d'une équipe new-yorkaise, l'amélioration clinique est progressive, et elle est plus nette chez les patients ayant une dystonie primaire. L'étude multicentrique française SPIDY, qui porte sur 20 patients, devrait prochainement confirmer ces données. Le bénéfice de la chirurgie se maintiendrait au long cours, comme différentes équipes l'ont montré.

Perspectives de la psychochirurgie

Selon certains modèles physiopathologiques, les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) seraient liés à un dysfonctionnement des circuits cortico-striato-pallido-thalamo-corticaux. Plusieurs observations suggèrent par ailleurs que le noyau sous-thalamique est impliqué dans certains troubles du comportement. L'équipe de la Salpêtrière a ainsi pu observer une nette amélioration des TOC après stimulation des noyaux sous-thalamiques chez deux parkinsoniens. La stimulation cérébrale profonde pourrait donc être éventuellement appliquée à certains patients (parkinsoniens ou non) présentant un TOC sévère résistant aux traitements médicamenteux. Cette hypothèse thérapeutique très intéressante devrait être confirmée par des travaux complémentaire faisant appel à des protocoles de recherche extrêmement rigoureux.
Les résultats de l'étude Elldopa, destinée à évaluer l'effet neuroprotecteur ou toxique de la lévodopa sur l'évolution de la maladie de Parkinson, ont été très récemment portés à la connaissance de la communauté neurologique. Il s'agissait d'une étude randomisée en double insu, en groupes parallèles contre placebo. Elle a porté sur 360 parkinsoniens qui avaient une maladie depuis moins de deux ans. Les patients ont été répartis en quatre groupes et ont aléatoirement été assignés pendant quarante semaines à la lévodopa à 3 doses (150 mg, 300 mg et 600 mg/jour) ou à un placebo. A l'issue du traitement, un wash-out de deux semaines a été pratiqué. L'évaluation clinique a utilisé l'échelle d'évaluation unifiée pour la maladie de Parkinson (UPDRS). Une tomographie d'émission monophotonique (TEM) devait par ailleurs apprécier l'évolution dans le striatum du taux de fixation du bêta-CIT, un ligand pour le transporteur de la dopamine.
Le score UPDRS total a progressé de 7,8 points dans le groupe placebo et 1,9 point dans les groupes affectés à la lévodopa aux doses de 150 et 300 mg/j, et a diminué de 1,4 point dans le groupe traité par 600 mg/j de lévodopa. Des akinésies de fin de dose et des dyskinésies ont été notées dans ce dernier groupe et des épisodes d'enrayage cinétique (freezing) ont été observés dans le groupe placebo. Sur le plan clinique, la lévodopa aurait donc un effet bénéfique prolongé qui pourrait se maintenir plusieurs semaines. Toutefois, dans cette étude, la période de washout n'a pas été pas suffisamment prolongée pour que le score UPDRS des patients traités atteigne le même niveau que celui des sujets du groupe placebo.
Concernant les taux de fixation du bêta-CIT dans le striatum, une diminution statistiquement significative a été observée chez les patients traités à la dose de 600 mg/jour par rapport au placebo, après exclusion des patients chez lesquels aucun changement n'a été constaté. Ces résultats pourraient suggérer un effet délétère de la dopa. La discordance entre les résultats cliniques et ceux de l'imagerie fonctionnelle ne permet pas d'apporter des conclusions définitives quant au rôle potentiellement délétère ou neuroprotecteur de la lévodopa sur l'évolution de la maladie.

Antiépileptiques : des perspectives encourageantes

Des perspectives thérapeutiques pourraient provenir de la prise en charge de la maladie de Parkinson par certains antiépiléptiques. Le levetiracétam est en effet une nouvelle molécule qui inhibe les décharges neuronales anormales hypersynchrones. Elle pourrait donc permettre de contrôler les dyskinésies induites par la L-dopa dans la maladie de Parkinson. Des études expérimentales portant sur l'animal seraient encourageantes car elles ont montré que levetiracétam pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique pour le contrôle des dyskinésies induites par la lévodopa sans affecter de façon parallèle ses effets antiparkinsoniens. Un effet très prometteur de désamorçage (« depriming ») pourrait en particulier être retenu.

*CHRU de Lille.