« C'est un grand pas en avant dans notre compréhension des causes des paraplégies spastiques familiales », affirme, dans un communiqué, le neurologue John Fink (University of Michigan, Ann Arbor), qui a dirigé ces travaux, « et cela nous a déjà permis d'offrir un test diagnostique à quelques patients ».
Fink et coll., qui travaillent depuis plusieurs années sur ce mystérieux groupe de maladies, publient leur découverte dans le « Nature Genetics ». « Nous sommes à la recherche des gènes des paraplégies spastiques familiales depuis 1993, et nous sommes heureux d'avoir enfin trouvé le premier gène d'une forme infantile de la maladie. Maintenant, la quête se poursuit pour les autres gènes. »
Des travaux français antérieurs dans la forme de l'adulte
Il y a deux ans, une équipe française avait identifié le gène SPG4 (chromosome 2p22), dont la mutation est responsable d'un pourcentage important de paraplégies spastiques familiales de l'adulte. Le gène code pour la spastine, une protéine qui pourrait participer dans l'assemblage ou la fonction des complexes protéiques dans le noyau.
Les mutations dans le gène SPG3A, provoquant des altérations dans une nouvelle protéine appelée atlastine, pourraient être responsables jusqu'à 25 % des cas de paraplégies spastiques familiales de l'enfant, déclare le Dr Fink.
Ainsi, le nouveau test génétique, joint au précédent test génétique pour la spastine, pourrait conduire au diagnostic de plus de 50 % des cas de paraplégies spastiques familiales.
Un test pour rectifier des diagnostics
On estime que de 10 000 à 20 000 Américains sont actuellement atteints de paraplégie spastique familiale. Toutefois, étant donné la difficulté du diagnostic, il est possible que de nombreux cas ne soient pas reconnus et étiquetés à tort comme une sclérose latérale primaire, une sclérose en plaques, voire même un déficit vitaminique.
La maladie commence insidieusement, à tout âge. Au fur et à mesure que les nerfs dégénèrent dans les faisceaux corticospinaux de la région basse de la moelle épinière, la maladie peut progresser vers un affaiblissement complet des jambes, avec possibilité d'autres symptômes (urgence urinaire et incontinence).
Jusqu'à présent, huit loci ont été associés à des formes autosomiques dominantes de paraplégies spastiques familiales, les deux plus importants étant les loci SPG4 (chromosome 2p22) et SPG3A (chromosome 14q11-q21).
Zhao, Fink et coll. ont étudié cinq familles affectées de paraplégie spastique familiale liée au locus SPG3A. Une famille a permis de réduire le locus SPG3A à 2,7 cM. Les chercheurs ont alors analysé les gènes candidats dans cette région d'ADN, en comparant la séquence des gènes entre les membres affectés et non affectés. Ils ont découvert des mutations ponctuelles « missense » dans un nouveau gène codant pour une protéine qu'ils ont appelé atlastine. Ce gène est surtout exprimé dans le SNC.
Une nouvelle protéine appelée atlastine
L'atlastine ressemble, par sa séquence d'acides aminés, à une protéine GTPase de la famille des dynamines. Celles-ci jouent des rôles essentiels dans divers processus cellulaires faisant intervenir les vésicules, y compris le recyclage des vésicules synaptiques, si important pour la neurotransmission. Elles jouent aussi un rôle dans le maintien et la distribution des mitochondries et peuvent être associées à des éléments du cytosquelette (actine et microtubules).
« Notre objectif est maintenant de comprendre comment des mutations de ce gène provoquent une dégénérescence nerveuse, afin de stopper ce processus et de faciliter de nouveau la croissance nerveuse », déclare le Dr Fink.
Le chercheur considère aussi ce nouveau gène comme une clé pour comprendre pourquoi les personnes affectées de paraplégie spastique familiale, de lésions de la moelle épinière, de sclérose latérale primaire, et de SLA, présentent toutes une dégénérescence progressive de certaines fibres nerveuses dans la moelle épinière.
« Nature Genetics », novembre 2001.
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