L E terme d'ostéomalacie tumoro-induite désigne un syndrome paranéoplasique caractérisé par une hypophosphorémie en rapport avec une excrétion rénale majorée du phosphore. On sait que l'ablation de la tumeur causale permet de faire disparaître ce type de symptômes. Depuis quelques années, des recherches sont en cours afin d'identifier le facteur humoral phosphaturique à l'origine de ces ostéomalacies. Certains gènes candidats ont été proposés à la suite d'études de biologie moléculaire : DMP-1, MEPE et OST 311. Une analyse plus précise de ces gènes a permis de constater que ces trois entités sont similaires et correspondent au gène FGF 23 qui code pour le Fibroblaste Growth Factor 23.
L'ADN des cellules tumorales en cause
Une équipe de néphrologues japonais a étudié l'ADN des cellules tumorales à l'origine de syndromes paranéoplasiques. Ils ont mis en évidence, par séquençage de l'ADN de ces cellules, le gène FGF 23. Ils ont ensuite cherché à évaluer l'activité biologique de ce gène candidat pour l'ostéomalacie paranéoplasique, en produisant des cellules recombinantes dotées de ce gène. Les protéines produites par ces cellules ont été testées in vivo. « L'administration de la protéine FGF 23 recombinante induit une baisse de la phosphorémie chez le rat dans un délai de douze heures », expliquent les auteurs.
Dans un deuxième temps, l'équipe du Dr Shimada a réimplanté chez des rats des cellules d'ovaires d'hamster qui expriment de façon stable le gène FGF 23. « Nous avons alors constaté que ces rats présentaient une hypophosphorémie liée à une majoration de la clairance rénale du phosphore », rapportent les investigateurs. Chez ces animaux, ils ont aussi observé des niveaux élevés de phosphatases alcalines sériques, une baisse de la 1,25-dihydroxy-vitamine D, des déformations osseuses et une perte de poids.
Un examen histologique des tissus osseux de ces animaux a permis de mettre en évidence une majoration des phénomènes ostéoclastiques et une limitation de la reconstruction osseuse. Pour les auteurs, « la production induite de FGF 23 de façon continue permet de reproduire in vitro et chez l'animal des manifestations cliniques, biochimiques et histologiques identiques à celles retrouvées chez les patients atteints d'ostéomalacie paranéoplasique ».
Rachitisme autosomique dominant
L'analyse par biochimie moléculaire des protéines produites par les cellules exprimant le gène FGF 23 indique qu'il existe un clivage protéolytique du FGF 23 au niveau du motif RXXR. Des études génétiques récentes ont par ailleurs montré que des mutations sur ce motif RXXR du FGF 23 sont directement en cause chez des patients atteints de rachitisme autosomique dominant, une pathologie qui associe une hypophosphorémie à des signes cliniques proches de ceux de l'ostéomalacie paranéoplasique. Les auteurs concluent que « ce type de rachitisme pourrait être lié à une absence de clivage protéolytique et à une majoration de l'activité biologique du FGF 23 ».
« Proc Natl Acad Sci USA », vol. 2, n° 19, du 7 mai 2001.
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