De notre envoyé spécial
Le gefitinib (Iressa) est, on le sait, un antagoniste des récepteurs EGFR par inhibition de la tyrosine-kinase du récepteur (l'autre voie de recherche principale utilisant un anticorps monoclonal). Ce produit a connu des débuts incertains, avec des essais d'association négatifs en première ligne et des soucis de tolérance (pneumopathies interstitielles) au Japon. Sur ce point, l'expérience nord-américaine est relativement rassurante car l'incidence de ces manifestations parfois graves (un tiers de décès) est beaucoup plus faible dans ce pays (0,3 %) qu'au Japon (2 %). Y a-t-il eu surnotification dans ce pays, s'interroge le Dr Blackledge ? Ce phénomène s'explique-t-il, du moins en partie, par une prédisposition génétique ? Surtout Iressa a acquis une place indiscutable en 2e-3e ligne du NSCLC, après les études IDEAL 1 et 2 avec un taux de réponse tumorale de 12 à 18 % et une stabilisation clinique dans 42 à 54 % des cas. Le Dr Blackledge ajoute que le tiers des patients prennent Iressa depuis plus d'un an alors que, d'après les données de la littérature, le taux de survie à un an est inférieur à 5 %. Des chiffres qui ont convaincu la FDA, après les administrations australiennes et japonaises. Aujourd'hui, environ 75 000 patients ont reçu et/ou reçoivent de l'Iressa, dont 35 000 aux Etats-Unis, 20 000 au Japon et 20 000 dans le reste du monde (essentiellement en Europe, en usage compassionnel).
Les nouveaux développements présentés à l'ASCO
De nouveaux travaux présentés à l'ASCO 2003 montrent que le développement d'Iressa n'en restera probablement pas là. Ainsi C. Cho et coll. (Stanford) ont présenté les résultats d'une étude portant sur le cancer colo-rectal métastatique montrant que l'association de gefitinib au Folfox fait passer le taux de répondeurs de 38 à 75 % chez les patients n'ayant pas reçu antérieurement de chimiothérapie et de 9 à 29 % chez ceux qui en ont reçu. Des études de phase II ont également été présentées sur le cancer du sein résistant aux autres chimiothérapies, l'une d'entre elles (J. Roberton, Royaume-Uni), suggérant un bénéfice sur les formes devenues tamoxifène-résistantes. On doit également mentionner des résultats préliminaires sur le glioblastome (J. Rick, Etats-Unis), ce qui conduit le Dr Blackledge à rappeler que le gefitinib franchit bien la barrière hémato-encéphalique ; en témoigne aussi l'efficacité rapportée par G. L. Ceresoli (Italie) sur les métastases cérébrales du NSCLC.
Par ailleurs, des chercheurs de Los Angeles ont présenté un test moléculaire permettant d'analyser l'expression des 185 gènes associés à l'EGFR et ils ont ainsi individualisé plusieurs profils de patients atteints de NSCLC : on peut ainsi espérer individualiser les « bons répondeurs » au traitement ciblant l'EGFR, en particulier Iressa.
AstraZeneca est présent en cancérologie, à travers des cytotoxiques (Tomudex) mais surtout les traitements hormonaux (Novaldex, Zoladex, Carodex, Arimidex, Faslodex). Ces derniers produits qui jouissent d'une notoriété mondiale même si, reconnaît le Dr Blackledge, « l'hormonothérapie du cancer du sein est diversement utilisée d'un pays à l'autre ».
Iressa illustre les nouveaux axes de recherche du groupe, avec des molécules découvertes au Royaume-Uni, aux Etats-Unis (Boston), mais aussi par le centre de Reims (on y découvre trois molécules par an, avec des mécanismes d'action différents). Les drogues antiangiogènes sont au premier plan avec des molécules comme l'AZD 6474 et l'AZD 2171. AstraZeneca recherche également des molécules ayant une action ciblée sur les vaisseaux (AZD 6126 et 4440) qui en agissant sur le cytosquelette des cellules endothéliales néoformées sont susceptibles de détruire la vascularisation tumorale.
Beaucoup d'autres cibles sont explorées : antagoniste de l'endothéline, agents anti-invasifs et antimétastatiques (Sra-kinase ...), apoptose. Plus concrètement, six nouveaux agents sont en début de développement clinique, quinze études internationales sont en cours, de la phase I à la phase III (dont dix en France). « Tous ces éléments nous rendent confiants dans l'avenir d'AstraZeneca en oncologie », conclut le Dr George Blackledge.
(1) Réunion organisée par AstraZeneca dans le cadre de la 39e session de l'ASCO.
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