De notre correspondante
à New York
« Cela prouve vraiment pour la première fois que la manipulation de la conversion des stéroïdes dans la graisse seule suffit pour produire toutes ces anomalies », précise un endocrinologue britannique, Stephen O'Rahily (Cambridge) dans un article associé publié par la revue « Science ». « Je regrette de ne pas avoir conduit cette expérience moi-même », ajoute-t-il.
Tous les gens ne sont pas gros de la même façon. Il y a ceux qui portent l'excès de graisse à la taille, avec un corps en forme de tonneau (de pomme, dit-on en anglais), et ceux, ou plutôt celles car ce sont souvent les femmes, qui l'accumulent plus bas, au niveau des hanches, fesses et cuisses, avec un corps en forme de poire. Les premiers, les ventripotents, sont plus susceptibles de développer les maladies liées à l'obésité, comme le diabète et la maladie cardiaque.
Cette relation est connue depuis longtemps, mais on ignore quelle est la raison moléculaire de ce dépôt de graisse abdominal et il reste à savoir s'il est la cause ou simplement le reflet du syndrome métabolique associé.
La seule cause connue d'obésité viscérale et de syndrome métabolique est l'exposition à des taux sanguins excessifs de glucocorticoïdes dans le syndrome de Cushing. On sait que les glucocorticoïdes régulent la différenciation, la fonction et la distribution du tissu adipeux.
Un syndrome de Cushing de l'omentum
Certains ont ainsi émis l'hypothèse que les formes courantes d'obésité pourraient représenter des cas très légers de syndrome de Cushing. Seul problème, les obèses ont des taux circulants de glucocorticoïdes tout à fait normaux.
Il y a quatre ans, une équipe a exhumé l'hypothèse en l'affinant : « L'obésité pourrait représenter un syndrome de Cushing de l'omentum. » En étudiant 16 patients subissant une chirurgie abdominale, l'équipe a découvert que les cellules adipeuses de la graisse de l'omentum (repli péritonéal), mais non celles de la graisse sous-cutanée, peuvent générer le cortisol actif à partir de la cortisone inactive, grâce à l'expression d'une enzyme, la 11 bêta hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 (11 bêta HSD-1). L'activité de cette enzyme est accrue après exposition au cortisol et à l'insuline (« Lancet », 1997).
Le Dr Jeffrey Flier (Harvard Medical School, Boston), lors de la parution de cette recherche, se rappelle avoir formulé : « Si nous pouvions créer une souris qui surexprime l'enzyme uniquement dans la graisse, nous pourrions savoir si oui ou non la souris développe un corps en forme de tonneau et tous ses effets néfastes. » Masusaki, Flier et coll. l'ont créé en liant au gène 11 bêta HSD-1 un promoteur qui l'active uniquement dans la graisse.
Ces souris, dotées de 2,4 fois plus d'activité enzymatique dans la graisse abdominale que les souris normales, et de taux de glucocorticoïdes de 15 à 30 % plus élevés dans la graisse abdominale, ont développé à l'âge adulte une obésité viscérale puis un diabète avec insulinorésistance et une hyperlipidémie. A la surprise des chercheurs, elles mangent plus que normalement, malgré une hyperleptinémie.
Cela suggère qu'une « activité accrue de la 11 bêta HSD-1 dans les adipocytes pourrait représenter une étiologie moléculaire commune à l'obésité viscérale et au syndrome métabolique », concluent les chercheurs.
Activité accrue de la 11 bêta HSD-1 dans les adipocytes
Une observation récente chez l'homme appuie cette hypothèse. Rask et coll. ont constaté, chez les hommes obèses, une activité accrue de la 11 bêta HSD-1 dans le tissu adipeux.
En outre, Berger et coll. ont récemment montré qu'une classe d'antidiabétiques, les thiazolidinédiones (TZD), freine l'activité de la 11 bêta HSD-1 adipocytaire. Cela pourrait expliquer pourquoi ils réduisent préférentiellement l'accumulation de graisse viscérale, qui jouerait un rôle dans leurs effets antidiabétiques.
Ainsi, l'activité accrue de la 11 bêta HSD-1 dans les adipocytes pourrait offrir une cible pharmaceutique en traitement de l'obésité abdominale. D'après les Drs Flier et O'Rahily, plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont ou développent des inhibiteurs puissants de l'enzyme. Ils traiteraient l'obésité en réduisant les taux d'hormone de stress dans la graisse viscérale.
« Science », 7 décembre 2001, p. 2166
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