LES DIARRHÉES AIGUËS sécrétoires induites par les souches entérotoxinogènes d' Escherichia coli sont directement en rapport avec la liaison entre la toxine stable (STa) et son récepteur présent à la surface des cellules villeuses, la guanylyl cyclase de type C (GC-C). Lorsque cette liaison se produit, le taux intracellulaire de cGMP s'élève, induisant une perte d'ions chlorés et d'eau intracellulaire. Le liquide ainsi constitué s'accumule dans la lumière digestive et s'évacue sous forme de diarrhée aqueuse. L'équipe du Dr Alexander Kots a développé une approche innovante pour lutter contre ces phénomènes. Elle a passé au crible une librairie de composés chimiques capables d'interagir avec les phénomènes de liaison entre protéine et récepteurs. Les chercheurs ont choisi le BPIPP, une molécule complexe qui supprime la synthèse d'acides nucléotidiques cycliques et qui est active in vivo dans un modèle animal de diarrhée. Les tests qu'ils ont menés ensuite confirment que le BPIPP est doté d'une action inhibitrice du GC-C qui limite l'accumulation de cGMP STa induite et diminuant d'activation du GC-C au sein de cellules intestinales T84 intactes. Le BPIPP inhibe, en outre, la stimulation des glucanyl cyclases, y compris des types A et B, et de l'isoforme soluble dans différents types cellulaires. In vitro, BPIPP supprime la stimulation de l'adényl cyclase et réduit significativement l'activité de l'adényl cyclase des toxines de Bordetella pertussis et de la toxine de Bacillus anthracis à l'origine d'oedèmes. Les effets du BPIPP sur la synthèse de nucléotides cycliques ne sont observés que sur des cellules intestinales intactes. Le mécanisme de l'inhibition BPIPP- dépendante semble être complexe et indirect. Il pourrait être associé à la phospholipase C et à la phosphorylation tyrosine spécifique. Enfin, le BPIPP inhibe le transport de l'ion chlore stimulé par l'activation de la guanylyl ou de d'adénylyl cyclase et supprime l'accumulation ST-a induite de liquides dans un modèle in vivo d'intestin de lapin. Pour les auteurs, «le BPIPP pourrait constituer un traitement des diarrhées et d'autres pathologies intestinales, telles que certaines maladies chroniques des intestins».
« Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature