L’ESPOIR de vaccination contre la maladie d’Alzheimer va-t-il connaître un nouvel élan dans les prochains mois grâce à un travail mené par des Américains de Yale et publié dans les « Proceedings » de l’Académie des sciences américaine ?
Au début des années 2000, des essais thérapeutiques avaient été mis en place chez l’homme, inspirés par de bons résultats de vaccination chez des souris. Mais les études avaient dû être suspendues en raison de l’apparition d’effets indésirables graves. Environ 6 % des personnes vaccinées avec un peptide synthétique bêta-amyloïde avaient développé une forme de méningo-encéphalite non infectieuse caractérisée par la présence de lymphocytes T activés cérébraux. En outre, des études menées à long terme chez l’animal avaient aussi prouvé l’existence d’un autre type d’effet indésirable : les souris qui avaient reçu un transfert passif d’anticorps anti-bêta-amyloïde avaient présenté des micro-hémorragies intracérébrales.
Dans ce contexte, il n’est possible d’envisager la poursuite des essais de prévention et de traitement de la maladie d’Alzheimer que si un vaccin sûr et efficace est mis au point. L’équipe du Dr William Nikolic a imaginé une nouvelle approche de l’immunisation contre le peptide bêta-amyloïde. Les auteurs ont choisi d’utiliser la voie transcutanée qui permet d’obtenir de façon efficace une réponse humorale et cellulaire pour divers types de vaccins, y compris ceux utilisant des peptides.
Recrutement de cellules de Langerhans et de kératinocytes.
L’immunité induite par ces vaccins est principalement fondée sur le recrutement de cellules présentatrices des antigènes, des cellules de Langerhans (CD14 + migratoires) et des kératinocytes.
Le Dr Nikolic, dans un premier temps, a évalué l’effet d’une immunisation transcutanée de souris sauvages âgées de 8 semaines par du peptide amyloïde A bêta 1-42 associé à un adjuvant (toxine cholérique CT). L’immunisation a été effectuée pendant une période de 16 semaines : à un rythme hebdomadaire pendant les 4 premières semaines et tous les 15 jours pendant 12 semaines. Les anticorps ont été détectés dès la 4e semaines et il s’agissait majoritairement d’IgG1. Les IgG2a et IgG2b étaient pour leur part présentes, mais à des taux plus faibles.
Le deuxième temps de l’expérience a été consacré à une évaluation de la réponse d’une culture de splénocytes mise en contact avec le peptide A bêta associé à l’adjuvant, soit avec de l’adjuvant, soit avec du placebo. Les auteurs ont mesuré l’impact des trois types de vaccination sur la production de cytokines provenant de l’activation de lymphocytes T : INF-gamma, IL2 et IL4.
Réponse IgG1 A bêta spécifique.
Ce travail a permis de montrer qu’il existe une réponse IgG1 A bêta spécifique humorale chez les souris sauvages immunisées par le vaccin A bêta/CT. Le taux élevé d’IL4 suggère qu’il existe une réponse immunitaire anti-inflammatoire de type Th2.
La troisième phase de l’expérience a permis de prouver que la vaccination transdermique par A bêta/CT induit un recrutement des cellules de Langerhans dermiques et suggère que ces cellules pourraient jouer un rôle clé dans l’induction des processus d’immunisation.
Les auteurs ont ensuite prouvé que les souris transgéniques Psapp qui développent dès leur 8e mois de vie des dépôts amyloïdes cérébraux et qui sont immunisées selon le protocole de 16 semaines produisent une réponse immunitaire constante dès la 8e semaine du protocole de vaccination. Cette réponse immunitaire se maintient tout au long de la vie des souris qui étaient sacrifiées en fin de protocole. Bien que la réponse immunitaire chez les souris transgéniques ait été moins importante que chez l’animal sauvage, l’immunisation a permis de réduire les dépôts amyloïdes intracérébraux sans pour autant s’accompagner d’un infiltrat lymphocytaire T ou de micro-hémorragie intracérébrale.
«L’ensemble de ce travail prouve qu’il est possible d’induire une immunisation par voie transdermique contre le peptide amyloïdeA bêta 1-42 et qu’il existe un passage hémato-cérébral des anticorps ainsi induits. L’absence d’effets indésirables retrouvés chez l’animal devrait inciter à poursuivre les recherches afin de mettre en place des protocoles de recherche in vitro et in vivo sur des tissus humains», concluent les auteurs.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.
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