AU DÉBUT des années 1960, une étude chez des sujets sains a démontré que la sécrétion d'insuline était nettement plus importante après une charge orale en glucose qu'après la même charge par voie intraveineuse.
Cette démonstration expérimentale a été suivie par l'identification de deux peptides responsables de l'effet incrétine, le GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) et le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide) .
Le GLP-1 a de multiples effets : il stimule la sécrétion d'insuline en réponse à l'ingestion d'aliments (effet directement corrélée avec le niveau glycémique), il inhibe la sécrétion de glucagon, freinant ainsi la production hépatique de glucose, il ralentit la vidange gastrique, donc la vitesse d'absorption des glucides et il a un effet direct sur la satiété.
Chez les patients diabétiques de type 2, l'effet incrétine est partiellement aboli, d'où un pic d'insuline moindre et retardé après le repas et une augmentation anormale de la glycémie.
L'utilisation thérapeutique de GLP-1 natif chez les patients diabétiques de type 2 est limité par une demi-vie extrêmement courte, inférieure à 2 minutes, nécessitant une administration en perfusion continue. Le GLP-1 circulant est soumis (comme le GIP) à une dégradation enzymatique rapide par la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV).
Deux options ont été prises dans le développement d'agents thérapeutiques efficaces : la mise au point d'inhibiteurs de la DPP-IV et la mise au point de peptides analogues du GPL-1 résistants à la DPP-IV.
Un analogue du GLP-1.
L'exénatide, chef de file d'une nouvelle classe de médicaments appelée mimétique incrétine, est un analogue du GLP-1. Les résultats de plusieurs essais contrôlés randomisés de phase III ont montré que cette nouvelle molécule, analogue synthétique de l'extendine-4, isolée de la salive d'un lézard d'Arizona, améliore le contrôle glycémique et favorise la perte de poids chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par les antidiabétiques oraux (metformine, sulfamide ou association metformine–sulfamide).
En pratique, l'exénatide est administré par voie sous-cutanée, à raison de deux injections de 5 ou 10 µg par jour.
Les essais cliniques ont évalué les effets de l'exénatide comparativement à ceux du à un placebo chez des diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par leur traitement : metformine ou sulfamide ou association metformine-sulfamide. L'exénatide ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée, associés au traitement habituel des patients.
A 30 semaines, environ 40 % des patients des différents essais recevant 10 µg d'exénatide avaient atteint un taux d'HbA1c ≤ 7 %, soit une réduction moyenne de 1 % par rapport au taux initial (8,2 %), et ils accusaient une perte de poids de 2,5 kg par rapport au placebo.
Ces bénéfices étaient maintenus à 52 semaines ; les nausées étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, surtout en début de traitement, mais avec une tendance à s'atténuer par la suite ; le risque d'hypoglycémie est faible sauf en cas d'association aux sulfamides hypoglycémiants.
Par ailleurs, les essais comparant l'exénatide à l'insuline chez des diabétiques de type 2 mal contrôlés par les antidiabétiques oraux ont montré que l'exénatide a la même efficacité que plusieurs types d'insuline (insuline glargine, mélange d'insuline rapide et lente) avec une réduction pondérale sous exénatide et une prise de poids sous insuline. Si l'exénatide a la même efficacité que l'insuline, il a un mode d'action tout à fait différent, il ne peut remplacer l'insuline quand elle est indispensable.
L'exénatide (Byetta) a sa place dans le traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et ou à un sulfamide hypoglycémiant chez les patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces médicaments.
D'après un entretien avec le Dr Marc Levy (hôpital Max-Fourestier, Nanterre).
Session : « Diabète de type 2- Nouveaux enjeux, nouvelles réponses : la voie des incrétines », parrainée par les Laboratoires Lilly et présidée par le Pr Gérard Slama (Hôtel-Dieu, Paris).
Jeudi 20 mars 2008, 11 h 15 - 12 h 45. Code C14.
Pour s'inscrire : www.lemedec.com ou secretariat<\@>lemedec.com.
Renseignements : 02.38.90.80.06.
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