LE TRAITEMENT des candidoses et des aspergilloses invasives a été complètement modifié par la mise à disposition de nouveaux antifongiques systémiques. La place de ces nouvelles molécules a été précisée grâce à des essais cliniques de grande ampleur. Ils ont été intégrés dans les consensus de l'IDSA*, très récents (1, 1 bis), qui complètent ainsi les recommandations de la conférence de consensus française de 2004 (2).
Quatre familles d'antifongiques sont disponibles pour les candidoses et les aspergilloses invasives : les polyènes, la flucytosine, les triaazolés et les échinocandines. Les principaux polyènes sont l'amphotéricine B (parentérale) et la nystatine, cette dernière n'étant pas disponible par voie veineuse. La flucytosine est un analogue structural des bases pyrimidiniques qui inhibe la synthèse d'ADN. Les triazolés bloquent la voie de biosynthèse de l'ergostérol. Les azolés à effet systémique sont le kétoconazole (plus utilisé en France par voie orale) et le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole. D'autres triazolés sont en cours de développement, comme l'isavuconazole et l'albaconazole. Les échinocandines sont une nouvelle classe d'antifongiques systémiques (caspofungine, anidulafungine, micafungine) qui interfèrent avec la synthèse des glucanes de la paroi fongique.
De nouvelles recommandations.
Selon le consensus de 2004, après isolement d'une levure et avant identification de l'espèce, l'augmentation de l'incidence des Candidasp. de sensibilité diminuée ou résistants aux azolés, une neutropénie, une insuffisance rénale et les médicaments coprescrits (néphrotoxicité, interactions) interviennent dans le choix thérapeutique. Au terme des recommandations de l'IDSA (1 bis), avant identification de l'espèce, le traitement peut faire appel au ?uconazole ou à à une échinocandine (caspofungine, micafungine ou anidulafungine). Une échinocandine devrait être préférée en cas d'infection modérée à sévère ou chez les patients chez lesquels un azolé a été récemment prescrit. Il est possible d'abandonner l'échinocandine au profit du fluconazole chez un patient cliniquement stable, si l'espèce identifiée lui est sensible. En cas de candidémie à C.glabrata, une échinocandine est recommandée. Toutefois, si le traitement initialement choisi est un azolé et si l'état clinique est satisfaisant, la modification thérapeutique peut ne pas être effectuée. En cas de candidémie à C.parapsilosis, le ?uconazole est recommandé, une prise en charge par échinocandine pouvant être poursuivie si l'état clinique du malade est satisfaisant. Lorsqu'aucune échinocandine n'est disponible, le traitement peut être mis en oeuvre avec l'amphotéricine B. Il n'est pas recommandé de commencer un traitement en utilisant le voriconazole en première intention, mais il peut être utilisé en seconde intention en cas de candidémie à C.krusei.
L'efficacité du fluconazole à la fin du traitement varie de 56 à 70 % selon les essais. Celle du voriconazole est de 40 %, comparable à celle de l'amphotéricine B (3), mais l'évaluation dans ce dernier essai était réalisée 12 semaines après la fin de l'administration des traitements. En 2002, J. Mora-Duarte et coll. ont comparé l'efficacité et la tolérance de la caspofungine à celles de l'amphotéricine B chez 239 malades avec une candidose invasive, dont 24 neutropéniques (4). La caspofungine s'est révélée aussi efficace que l'amphotéricine B, avec une tolérance largement supérieure. Elle est apparue aussi efficace contre C.glabrata et C.krusei, qui sont moins sensibles ou résistantes aux azolés que contre les autres espèces de Candida (C.albicans, C.tropicalis, C.paraspilosis).
Efficacité comparable, meilleure tolérance.
Un essai clinique, randomisé en double aveugle et à double insu comparant la micafungine à l'amphotéricine B liposomale (5). Cette étude a montré que la micafungine est aussi efficace que le comparateur avec une meilleure tolérance. Elle est, par ailleurs, apparue équivalente à la caspofungine (6). De même, l'anidulafungine s'est révélée non inférieure au fluconazole dans le traitement de la candidose invasive (7). Concernant la flucytosine, l'étude prospective sur les endocardites fongiques en France (MYCENDO ; A. Lefort, O. Lortholary et coll.) devrait contribuer à préciser sa place dans les infections invasives à Candidasp.
L'étude AMARCAND, prospective multicentrique, en reanimation en France, très récente, a montré que les antifongiques les plus utilisés dans les candidoses invasives étaient le fluconazole et la caspofungine (respectivement 66 et 18 %), l'amphotéricine B, pourtant recommandée, venant loin derrière (8). Le voriconazole est devenu, avec les recommandations de l'IDSA, le traitement de première intention de l'aspergillose invasive, sur la base d'une étude qui avait comparé ce produit à l'amphotéricine B dans l'aspergillose invasive, montrant son efficacité supérieure et sa meilleure tolérance (9). L'étude AmBiLoad a montré l'efficacité de l'amphotéricine B liposomale chez les patients immunodéprimés, mais une posologie de 10 mg/kg/j n'est pas plus efficace que 3 mg/kg/j dans les localisations pulmonaires (10). Dans l'aspergillose réfractaire, la caspofungine et le posaconazole ont fait la preuve de leur efficacité (11, 12).
Au total, les « vieux antifongiques » conservent leur activité contre C.albicans, alors que les antifongiques systémiques les plus récents sont au moins aussi efficaces et mieux tolérés. Le rôle de la flucytosine devrait être précisé, en particulier dans le cadre de nouvelles associations thérapeutiques.
D'après un entretien avec le Dr Fanny Lanternier (centre d'infectiologie Necker-Pasteur, service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Necker - Enfants-Malades) et le Pr Olivier Lortholary (centre d'infectiologie Necker-Pasteur, service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Necker - Enfants-Malades, Centre national de référence mycologie et antifongiques, CNRS URA3012, Institut Pasteur, Paris).
* Infectious Diseases Society of America.
(1) Walsh T et coll. Treatment of Aspergillosis : Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(3):327-60.
(1 bis) Pappas PG et coll. Treatment Guidelines for Candidiasis. 47e session scientifique de l'ICAAC, Chicago 2007 (abs. 1405).
(2) Prise en charge des candidoses et aspergilloses invasives de l'adulte. Conférence de consensus commune, Paris, 2004.
(3) Kullberg BJ et coll. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005;366(9495):1435-42.
(4) Mora-Duarte J et coll. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347(25):2020-9.
(5) Kuse ER et coll. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis : a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369:1519-27.
(6) Pappas PG et coll. Micafungin versus Caspofungin for Treatment of Candidemia and Other Forms of Invasive Candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45(7):883-93.
(7) Reboli AC et coll. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med (2007) vol. 356(24):2472-82.
(8) Lortholary O et coll. ; AmarCand Study Group. Epidemiology, management and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care units: a multicentre, prospective, observational study in France (2005-2006). 18e 8th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelone 2008 (abs. O 455).
(9) Herbrecht R et coll. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347(6):408-15.
(10) Cornely O et coll. Liposomal Amphotericin B as Initial Therapy for Invasive Mold Infection : A Randomized Trial Comparing a High–Loading Dose Regimen with Standard Dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007;44(10):1289-97.
(11) Maertens J et coll. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004;39(11):1563-71.
(12) Walsh TJ et coll. Treatment of Invasive Aspergillosis with Posaconazole in Patients Who Are Refractory to or Intolerant of Conventional Therapy : An Externally Controlled Trial. Clin Inf Dis 2007;44:2-12.
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