A LA FIN des années 1990, le pronostic du myélome s’est amélioré chez les patients de moins de 65 ans grâce à l’intensification thérapeutique par chimiothérapie à haute dose suivie d’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Depuis, trois nouvelles molécules ont élargi le bénéfice des progrès thérapeutiques aux sujets plus âgés, qui forment la majorité des patients atteints.
La première d’entre elles est le thalidomide. Utilisé dans les années 1950 pour ses effets sédatif, il fut rapidement abandonné en raison de sa tératogénicité sévère. Le thalidomide est actif dans le myélome grâce en particulier à ses propriétés anti-angiogéniques et immunomodulatrices.
Les effets secondaires possibles sont nombreux : si la somnolence ou la constipation n’ont pas de caractère de gravité, les neuropathies périphériques peuvent être très invalidantes et les complications thromboemboliques peuvent engager le pronostic vital. Le risque de thrombose veineuse est majoré par certaines associations, notamment avec les anthracyclines. Il va sans dire qu’une contraception efficace est indispensable chez la femme en âge de procréer.
Il est actuellement disponible dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte.
La seconde molécule est le bortézomib (Velcade), premier représentant des inhibiteurs du protéasome.
Il a fait la preuve de son efficacité et possède une AMM dans les myélomes évolués, réfractaires ou en rechute. Les effets secondaires possibles sont des troubles digestifs, une neuropathie périphérique, une fatigue, une myélosuppression, mais il n’y a pas d’augmentation du risque de thrombose.
La troisième molécule est le lenalidomide (Revlimid). Il n’a pas encore obtenu d’AMM dans le myélome, mais est disponible dans le cadre d’une ATU nominative de cohorte. Il ne peut être prescrit qu’en cas de résistance ou d’intolérance aux deux autres traitements. Cet analogue du thalidomide n’en partage pas tous les effets indésirables. Il n’entraîne pas de troubles digestifs, de fatigue ni de neuropathies périphériques. Il est faiblement hématotoxique. En revanche, le risque thromboembolique persiste, notamment s’il est utilisé en association aux corticoïdes ou aux chimiothérapies.
Ces trois molécules sont indiquées dans le myélome en rechute, le plus souvent en association à la dexaméthasone.
Traitement initial.
Chez les sujets de plus de 65 ans, l’autogreffe hématopoïétique n’est pas applicable. Le traitement de référence restait depuis les années 1960 l’association d’alkylants (melphalan, M) et de corticoïdes (prednisone, P) malgré des taux de réponse médiocres. Récemment, une vaste étude menée par l’IFM (Intergroupe francophone du myélome) a montré que l’association MP plus thalidomide utilisée en première ligne était supérieure à MP seule permettant notamment l’obtention fréquente de rémissions complètes (disparition du pic monoclonal). Pour la première fois, les résultats chez les sujets âgés sont comparables à ceux obtenus avec l’autogreffe chez les sujets de moins de 65 ans. Le taux de réponse complète est proche de 20 % (contre < 5 % avec MP) et la survie médiane passe de trois à cinq ans. Une extension de l’ATU du thalidomide au traitement de première ligne chez la personne de plus de 65 ans pourrait être décidée dans les jours prochains par l’Afssaps. Des essais sont également en cours pour tester l’efficacité de l’association MP plus bortézomib et MP plus lenalidomide.
Chez les sujets de moins de 65 ans, le traitement de référence reste la chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, précédée d’une chimiothérapie d’induction visant à obtenir la meilleure réponse possible avant l’intensification. La question qui se pose est de savoir dans quelle mesure et selon quelles modalités les nouveaux agents peuvent améliorer les résultats de cette séquence thérapeutique. La première possibilité est de les introduire dans le traitement d’induction. Dans un essai présenté au congrès de l’ASH en décembre 2006 par le groupe IFM, l’association Velcade plus dexaméthasone a été comparée au protocole classique VAD (vincristine, doxorubicine, dexaméthasone). Les résultats préliminaires sont nettement en faveur du schéma Velcade-dexaméthasone.
La deuxième option est d’introduire les molécules nouvelles dans une phase de traitement d’entretien après l’autogreffe. Une étude menée par l’IFM a montré qu’un traitement d’entretien par le thalidomide après autogreffe augmente le taux de réponse complète, de survie sans progression et de survie globale.
A côté de ces traitements spécifiques, le traitement symptomatique permet d’améliorer la qualité de vie. L’utilisation d’érythropoïétine permet d’agir sur l’anémie. Les bisphosphonates diminuent la survenue des événements osseux et notamment des tassements vertébraux. Toutefois, la survenue possible d’un effet indésirable rare mais grave, l’ostéonécrose des mâchoires, lors de l’administration intraveineuse répétée de bisphosphonates, impose une nouvelle réflexion sur leurs indications.
D’après un entretien avec le Pr Jean-Luc Harousseau, service d’hématologie, CHU de Nantes.
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