Myélome : un inhibiteur du protéasome évalué en essai de phase III

Publié le 05/12/2002

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De notre correspondante
à New York

« Les résultats préliminaires de l'étude de phase II chez des patients atteints de myélome nous ont encouragés à aller de l'avant avec cette étude clé de phase III », déclare le principal investigateur de l'étude, le Dr Kenneth Anderson, du Dana-Farber Cancer Institute (Boston). « Avec son mécanisme d'action nouveau et unique, qui est d'inhiber le protéasome, le Velcade (bortezomib) représente une nouvelle approche dans la lutte contre le myélome. De nouvelles options thérapeutiques sont en effet nécessaires pour ces patients dont la survie moyenne va de trois à cinq ans. »
Le myélome, le deuxième cancer hématologique en fréquence, est, rappelons-le, une prolifération maligne de plasmocytes issus d'un seul clone. Sa cause est inconnue. Bien qu'il soit principalement un cancer du sujet âgé (débutant entre 65 et 70 ans), son incidence augmente chez les sujets plus jeunes, et l'on met en cause des facteurs de l'environnement comme les radiations atomiques, les produits pétroliers, les solvants et les particules lourdes de métal.

Croissance cellulaire et apoptose

Le Velcade (bortezomib, précédemment désigné PS-341), produit par Millenium Pharmaceuticals, une compagnie biopharmaceutique de Cambridge (Massachusetts), est la première molécule qui a été développée pour inhiber le protéasome, un complexe enzymatique dans la cellule qui régule la croissance cellulaire et l'apoptose (ou mort programmée).
Le protéasome, par son activité protéolytique, contrôle en effet la stabilité de nombreuses protéines qui régulent le cycle cellulaire et l'apoptose, telles les cyclines, les kinases cycline-dépendantes, les tumeur-suppresseurs p21 et p53, et le facteur nucléaire-kB.
Les études in vitro ont montré que le Velcade et d'autres inhibiteurs du protéasome, en altérant la stabilité ou l'activité de ces protéines, induisent préférentiellement l'apoptose des cellules malignes, et semblent épargner les cellules normales. Ainsi, l'inhibition du protéasome pourrait constituer une nouvelle approche anticancéreuse potentielle.
Les résultats préliminaires de l'essai de phase II chez des patients atteints de myélome avancé ont été prometteurs. Ces patients présentaient une progression de la maladie malgré plusieurs traitements antérieurs et un traitement en cours (dont dexaméthasone ou autre corticothérapie, chimiothérapie à haute dose nécessitant greffe de cellules souches, et thalidomide).

Stabilisation ou réduction de la paraprotéine

Après avoir reçu le Velcade pendant jusqu'à un total de six mois, 77 % des patients ont obtenu une stabilisation de la maladie ou une réduction du taux de la paraprotéine M, un marqueur du fardeau tumoral. De plus, pendant les six mois, la maladie n'a pas progressé chez la majorité des patients.
Le traitement est bien toléré, avec des effets secondaires contrôlables (fatigue, diarrhée, thrombopénie et neuropathie périphérique).
Des résultats supplémentaires de l'essai de phase II doivent être présentés lundi 9 décembre au congrès annuel de l'American Society of Hematology qui se déroule à Philadelphie (PA).

En France, Toulouse et Nantes

L'essai de phase III a déjà été commencé. Il est conduit dans plus de cinquante centres répartis aux Etats-Unis, au Canada et en Europe, dont deux centres en France, le CHU de Toulouse et l'hôtel-Dieu de Nantes.
Environ six cents patients atteints de myélome progressant malgré un à trois traitements antérieurs seront randomisés de façon à recevoir soit le Velcade soit la dexaméthasone à haute dose. L'innocuité et l'efficacité de ces deux traitements seront comparées. Les résultats ne sont pas attendus avant la fin de l'année prochaine.
Cet inhibiteur du protéasome est aussi évalué en phase I/II pour des cancers solides avancés (pancréas, poumon, côlon, prostate et sein) en combinaison avec diverses chimiothérapies.

Dr Véronique NGUYEN