Provoquée par le déficit d'une enzyme lysosomale, l'alpha-L-iduronidase, la mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est une maladie héréditaire à transmission autosomale récessive touchant indifféremment les deux sexes. Plusieurs mutations du gène de l'alpha-L-iduronidase ont été identifiées chez des sujets atteints. Le déficit enzymatique conduit à une accumulation de glycosaminoglycanes dans le lysosome, aboutissant, par des mécanismes physiopathologiques mal connus, à un dysfonctionnement cellulaire, tissulaire et organique.
La MPS I s'accompagne de manifestations pathologiques, d'évolution chronique et progressive, dans la plupart des tissus. Elles associent hépatosplénomégalie, dysostoses multiples, faciès aux traits grossiers et arthropathies sévères. Les fonctions auditives, visuelles, respiratoires et cardio-vasculaires sont toutes affectées et la mobilité articulaire sévèrement réduite. Les sujets atteints de MPS I avec atteinte du SNC (forme sévère de la maladie ou syndrome de Hurler) présentent un retard de développement et des symptômes physiques dans les deux premières années de la vie. Ils souffrent également d'une dégradation mentale progressive. Leur espérance de vie dépasse rarement huit à dix ans, le décès résultant souvent d'une défaillance cardio-respiratoire. Les sujets sans atteinte du SNC développent des symptômes physiques durant l'enfance et ont un intellect normal ou proche de la normale.
Grande hétérogénéité des symptômes
Les symptômes physiques peuvent être aussi sévères que dans la forme avec atteinte du SNC et conduire au décès au début de l'âge adulte ou être plus discrets avec une espérance de vie subnormale. La plus grande hétérogénéité des symptômes est observée chez les sujets atteints de MPS I sans atteinte du SNC.
Le diagnostic de MPS I est confirmé par une activité de l'alpha-L-iduronidase faible ou nulle dans les leucocytes, le plasma ou les fibroblastes cutanés en culture et par une forte concentration de résidus de glycosaminoglycanes dans les urines. L'examen des porteurs hétérozygotes par détermination de l'activité de l'alpha-L-iduronidase est d'un intérêt limité pour l'identification des couples à risque. De nouveaux progrès des techniques de génétique moléculaire pourraient permettre de développer à l'avenir des méthodes plus fiables de détection des porteurs.
Le traitement actuel de la MPS I est largement symptomatique et accorde une place particulière aux complications respiratoires et cardio-vasculaires, aux manifestations squelettiques, à la perte de l'audition et de la vision, aux symptômes digestifs et à l'hydrocéphalie communicante. Il peut améliorer significativement la qualité de vie des sujets affectés. Les nouveaux traitements offrent l'espoir de prévenir ou d'arrêter le processus pathologique en corrigeant le déficit en alpha-L-iduronidase. Certains, comme la greffe de moelle osseuse pour la MPS I avec atteinte du SNC, sont déjà utilisés depuis quelques années. D'autres, comme l'enzymothérapie substitutive (cf. encadré) pour traiter les manifestations non neurologiques sont plus récemment disponibles. Enfin, la thérapie génique n'en est qu'aux premiers stades de développement.
D'après la communication du Dr N. Guffon (hôpital Edouard-Herriot, Lyon, membre de l'International MPS I Expert Advisory Board) lors d'une conférence de presse organisée par Genzyme.
L'alpha-L-iduronidase humaine recombinante
Le 10 juin 2003, la Commission européenne a délivré une AMM européenne, pour Aldurazyme (Laboratoire Genzyme). L'indication approuvée est « traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé de la mucopolysaccharidose de type I ». Le principe actif d'Aldurazyme est la laronidase, forme recombinante de l'alpha-L-iduronidase humaine, produite par génie génétique. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau suffisant d'activité enzymatique pour permettre l'hydrolyse du substrat accumulé et prévenir une poursuite de l'accumulation.
Des analyses de la sécurité et de l'efficacité de doses multiples de laronidase administrées par voie I.V. à des patients présentant un diagnostic confirmé de la MPS I ont été effectuées lors d'essais cliniques. Les bénéfices obtenus avec Aldurazyme incluent des améliorations de la fonction pulmonaire (variation du pourcentage prédit de force vitale forcée par rapport au placebo) et de la capacité déambulatoire (variation du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo). Une normalisation du volume hépatique est intervenue chez la majorité des patients présentant auparavant des volumes hépatiques anormaux au début des essais. En outre, les excrétions de glycosaminoglycanes dans les urines ont rapidement diminué. A ce jour, aucune donnée clinique démontrant un bénéfice quant aux manifestations neurologiques du trouble n'est disponible. Les effets indésirables les plus fréquents étaient observés en cours de perfusion et pouvaient être traités. Bien que la majorité d'entre elles aient été d'intensité moyenne, certaines peuvent être graves.
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