REFERENCE
Accumulation de cuivre dans l'organisme
Maladie familiale rare (environ 3/100 000) à transmission autosomique récessive, la maladie de Wilson (MW) se caractérise par une accumulation de cuivre dans l'organisme, principalement dans le foie et le système nerveux central. Elle est due à une altération du gène codant pour la protéine ATP7b (chromosome 13) qui intervient dans le transport du cuivre.
L'existence de tableaux cliniques variés doit être connue pour ne pas retarder le diagnostic ni l'initiation du traitement.
Le dépistage repose sur l'enquête familiale, systématique, dans la fratrie d'un cas diagnostiqué.
En dehors de quelques populations particulières (Pologne, par exemple), la diversité des mutations décrites sur les 21 exons du gène rend le diagnostic génétique par recherche directe des mutations spécifiques trop complexe pour une utilisation en pratique courante. L'examen biologique moléculaire repose donc sur une technique de recherche des haplotypes.
Foie, yeux, SNC, rein, peau...
Le cuivre, dont l'élimination biliaire est réduite, est stocké dans le foie, jusqu'à ce que les capacités de stockage soient dépassées. Le cuivre se dépose alors dans d'autres organes, tels que les yeux (cornée), le système nerveux central (dégénérescence lenticulaire), le rein (tubulopathie), la peau (coloration gris-bleu ou cuivrée)...
Dans les cas de formes peu évoluées, le traitement au long cours par les chélateurs du cuivre (D-Penicillamine) permet de prévenir la surcharge et ses complications. Il nécessite une surveillance étroite de la tolérance. En cas de diagnostic tardif, les atteintes constituées ne régressent plus, et mettent en jeu la qualité de la vie ainsi que le pronostic vital, en particulier du fait des complications de la cirrhose.
Les formes asymptomatiques de MW, chez les patients dont la capacité de stockage du foie n'est pas encore dépassée, sont diagnostiquées à l'occasion d'une enquête familiale.
Association classique
La MW est sinon typiquement évoquée chez un patient jeune (entre 5 et 40 ans) devant la classique association d'une hépatopathie, parfois révélatrice, d'un anneau cornéen de Kayser-Fleischer, et d'une diminution de la concentration sanguine de la céruléoplasmine (< 10 mg/100 ml), accompagnés ou non de troubles nerveux de type extrapyramidal. Une anémie hémolytique est fréquente.
Des tableaux inhabituels
Cependant, les divers tableaux révélateurs inhabituels sont possibles, qui ne doivent pas faire éliminer le diagnostic :
- soit que le patient est âgé de plus de 40 ans ;
- soit que l'anneau brun cornéen, recherché à la lampe à fente, est absent : il manque chez environ un patient sur deux et dans 5 % des cas avec atteinte neurologique. D'autres atteintes oculaires (cataracte) sont possibles ;
- soit que l'atteinte hépatique se limite à une élévation modérée prolongée inexpliquée des transaminases ou qu'elle soit révélée par une complication de la cirrhose. Toute hépatopathie chronique inexpliquée doit faire rechercher une MW, quel que soit l'âge. L'évolution vers un carcinome hépatocellulaire bien que rare (rôle protecteur du cuivre ?) est possible. En cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère, l'efficacité de la transplantation hépatique sur les manifestations neurologiques importantes est en cours d'évaluation ;
- soit que l'atteinte neurologique apparaît isolée, l'atteinte hépatique restant asymptomatique ;
- soit que les symptômes se limitent à des manifestations psychiatriques atypiques, de type tableau dépressif, modifications de la personnalité, psychose. Un examen neurologique normal, l'absence d'hypodensité au scanner et d'hypersignaux sur la RMN, l'absence d'anneau cornéen ne permettent pas d'exclure le diagnostic ;
- soit que d'autres manifestations sont prédominantes et/ou révélatrices (Cf. tableau).
Confirmation diagnostique
La confirmation diagnostique est apportée par une diminution de la concentration sanguine de la céruléoplasmine (< 10 mg/100 ml), du cuivre (< 1 mg/l) et une cuprurie augmentée (> 200 mg/24 heures), ainsi qu'une augmentation de la concentration hépatique de cuivre (> ou = 250 µg/g de foie sec) associée à divers degrés d'atteinte hépatique (stéatose, fibrose, cirrhose). C'est dans les cas de diagnostic difficile que l'examen biologique moléculaire (analyse des haplotypes) et l'analyse ultrastructurale du parenchyme hépatique prennent tout leur intérêt.
Tableaux cliniques
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Hépatique
Hépatomégalie asymptomatique
Splénomégalie isolée
Elévation persistante et modérée des transaminases
Stéatose hépatique
Hépatite aiguë
Tableau d'hépatite auto-immune
Cirrhose compensée ou non
Hépatite fulminante
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Neurologique
Mouvements anormaux, tremblements
Rire spasmodique
Dysarthrie
Rigidité
Ataxie
Migraines
Insomnies
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Psychiatrique
Irritabilité, altérations cognitives
Dépression
Psychoses
Névroses
Changements de personnalité
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Autres
Anomalies tubulorénales, lithiase rénale
Hémolyse, coagulopathie, splénomégalie
Cardiomyopathies, dysrythmies,
Lithiase vésiculaire, pancréatites
Ostéomalacie, ostéoporose, arthrites
Hypogonadisme, hypoparathyroïdie
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