Les mécanismes en cause dans le développement de la maladie de Parkinson restent encore partiellement inconnus. On sait que cette maladie neuro-dégénérative est caractérisée par une perte progressive des neurones dopaminergiques au niveau de la substance noire et que la diminution du nombre des afférences entre cette entité neurologique et le striatum et le putamen induit des dysfonctions des neurones moteurs se traduisant par des tremblements, une rigidité et une bradykinésie. Différents modèles animaux sont utilisés actuellement pour mieux comprendre l'ensemble des mécanismes en cause dans cette affection. Ainsi, des substances neurotoxiques, telles que la 6-hydroxydopamine et le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroxypyridine (MPTP) injectées à des souris induisent une destruction spécifique des neurones dopaminergiques de la substance noire entraînant chez l'animal les symptômes de la maladie de Parkinson. Après administration parentérale, le MPTP franchit la barrière hémato-encéphalique rapidement et est métabolisé au niveau des cellules de l'astroglie en 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+). Cette substance, substrat des transporteurs de la dopamine, est retrouvée au niveau des neurones dopaminergiques de la région nigro-striée où elle inhibe le complexe I de transport des électrons mitochondriaux, aboutissant à une diminution des concentration en ATP et, de ce fait, à une mort cellulaire.
Depuis quelques années, différentes équipes de neurobiologistes ont cherché à évaluer l'effet de la minocycline, une tétracycline semi-synthétique de seconde génération, sur différents processus inflammatoires et dégénératifs. Cette molécule possède, en effet, outre son action antimicrobienne, un effet anti-inflammatoire. C'est pour cette raison que, dans un premier temps, des essais cliniques ont été mis en place afin d'évaluer l'intérêt de ce médicament dans différentes maladies chroniques et inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrose. Il a ainsi été démontré que la minocycline, comme d'autres tétracyclines, pouvait inhiber les métalloprotéinases de la matrice, la production de superoxyde par les neutrophiles et l'induction du iNOS (NO synthase inductible) dans le cartilage humain et les macrophages murins. Dans le domaine de la neurologie, cet antibiotique, la tétracycline à plus forte pénétration cérébrale, a été testé chez des modèles murins d'ischémie cérébrale focale et généralisée. Les neurologues ont pu monter que, chez ces animaux, la taille de la zone infarcie était diminuée et que les marqueurs de l'activation de la microglie étaient significativement réduits.
Dans un modèle animal de chorée de Huntington, cette molécule a aussi prouvé son effet neuroprotecteur par inhibition indirect de l'activation gliale et de la libération de NO et de certaines cytokines telles de l'IL1 bêta.
La perte des neurones dopaminergiques est limitée
Une équipe de neurologues américains et allemands ont proposé d'étudier l'effet de la minocycline in vivo chez des souris modèles de la maladie de Parkinson (traitées par injection de MPTP). Les chercheurs ont montré que la neurotoxicité MPTP-induite des neurones dopaminergiques est bloquée par l'administration de l'antibiotique et que, de ce fait, la perte des neurones dopaminergiques est limitée. Cet effet s'est maintenu, que la molécule soit administrée avant ou après (jusqu'à quatre heures) l'injection de MPTP. En outre, la minocycline n'altère pas l'activité de la monoaminoxydase au niveau cérébral ni le métabolisme du MMP+. En revanche, ce médicament bloque l'expression, induite par le MPTP iNO et capsase 1, des noyaux gris centraux et induite par le MMP+ des cellules gliales. « Cette étude démontre donc que la mort neuronale induite par le NO peut être limitée par la prise orale de minocycline à doses relativement faibles (IC50 = 1uM) dans les quatre heures suivant l'injection de MPTP. Mais cet effet n'a été détecté qu'en présence de cellules gliales, ce qui tend à prouver que la neurotoxicité du MPTP est dépendante, du moins en partie, du NO produit par le bais du iNOS des cellules gliales », concluent les auteurs, qui estiment que des essais devraient être mis en place chez l'homme dans la maladie de Parkinson.
« Proc Natl Acad Sci USA », vol. 98, n° 25, pp. 14669-14974, 4 décembre 2001.
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