Maladie de surcharge, maladie lysosomale... Si les mots ne manquent pas pour décrire la maladie de Fabry, l'évocation du diagnostic de cette enzymopathie, liée à un déficit en alpha-galactosidase A, est rare. A l'occasion d'une journée de formation, les principaux investigateurs français de l'essai de phase III mené avec l'enzyme de substitution Fabrazyme (Laboratoire Genzyme), réunis ont fait partager leur expérience clinique.
Force est de constater que le diagnostic de maladie de Fabry est généralement porté après une période d'errance diagnostique et des explorations invasives (ponction biopsie rénale...).
Le diagnostic précoce et non invasif de la maladie est pourtant possible puisqu'il existe, d'une part, des signes évocateurs et, d'autre part, un diagnostic biologique fiable par dosage de l'enzyme alpha-galactosidase dans le plasma (virtuellement inexistante chez l'homme hémizygote). Toute la symptomatologie résulte de l'atteinte microvasculaire secondaire à l'accumulation de globotriaosylcéramide (GL-3).
Un diagnostic psychiatrique par erreur
Dès l'enfance, la maladie se manifeste par des douleurs périodiques sévères des doigts et des orteils (acroparesthésies), favorisées par les changements rapides de température, la fatigue ou l'émotion. Il arrive que ces douleurs intenses et inexpliquées fassent porter un diagnostic psychiatrique. Des lésions cutanées vasculaires (angiokératomes) sont également de survenue précoce. Il s'agit de papules rouge noirâtre mal limitées, en caleçon (de l'ombilic jusqu'au genou) et dont le nombre augmente progressivement avec l'âge. La coexistence d'une hypohidrose (baisse du débit de la sueur) respectant le face est fréquente. Elle provoque une intolérance à la chaleur avec parfois des épisodes fébriles. Les atteintes rénales, cardiaques et cérébrales sont plus tardives. Les lésions rénales qui débutent dans l'enfance ou l'adolescence par une protéinurie conduisent à l'insuffisance rénale terminale entre 40 et 50 ans. L'atteinte cardiaque est responsable de troubles du rythme, de myocardiopathies hypertrophiques, de valvulopathies, d'hypertension artérielle, d'angor. Au niveau cérébral, les lésions peuvent provoquer des AVC précoces (avant 40 ans) dont leur particularité est d'être localisés à des régions diffuses et relativement singulières. L'atteinte cornéenne, matérialisée à la lampe à fente sous la forme de dépôts sinueux caractéristiques, est pratiquement constante mais elle n'interfère pas avec l'acuité visuelle.
Après confirmation du diagnostic, il est aujourd'hui possible de débuter une enzymopathie substitutive par Fabrazyme (Laboratoire Genzyme) dès l'âge de 12 ans. Ce traitement, administré par voie parentérale tous les 15 jours, est disponible depuis le début de l'année 2001 en ATU de cohorte pour les hommes atteints et en ATU nominative pour les femmes.
L'atteinte des femmes hétérozygotes, de découverte pratiquement fortuitement dans les enquêtes familiales, est beaucoup plus rare et de révélation plus tardive, mais elle existe (10 % aurait une atteinte rénale parfois aussi sévère que chez l'homme hémizygote).
Une enzymopathie substitutive par Fabrazyme
Fabrazyme a obtenu une autorisation européenne en apportant les preuves biologiques de son efficacité. Les biopsies rénales, organe à l'origine de la plus forte morbidité, à l'issue de 20 semaines de traitement montrent une clairance du sphingolipide de l'endothélium vasculaire. Les biopsies cutanées et cardiaques sont également en faveur de l'efficacité de l'enzymothérapie. Un essai de phase IV, demandé par le FDA américaine, viendra prochainement répondre à la question de l'efficacité clinique du Fabrazyme puisque le devenir rénal, cardiaque et neurologique des patients est en cours d'évaluation.
Réunion présidée par le Pr Pierre Cochat (hôpital Hédouard-Herriot) à l'initiative du Laboratoire Genzyme, Lyon.
Association Vaincre les maladies lysosomales : 01.60.91.75.00.
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