Maladie coronaire : des cibles thérapeutiques plus fiables identifiées par la génétique

La génétique humaine offre la possibilité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques plus fiables pour la maladie coronaire, ce qui devrait redynamiser le développement pharmacologique.

« Il y a eu des échecs flagrants dans le développement de nouveaux médicaments pour la maladie coronaire dus au manque d’efficacité. Il faut que nous ayons plus confiance dans les nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie cardiovasculaire, et la génétique humaine pourrait procurer cette assurance », explique au « Quotidien » le Dr Daniel Rader (Université de Pennsylvanie à Philadelphie).

Un exemple remarquable d’une cible identifiée par la génétique humaine est la protéine PCSK9 (protein convertase subtilisin/kexin type 9). Il a maintenant été prouvé que les inhibiteurs de PCSK9 abaissent bien le taux des LDL, et les résultats des études évaluant leur efficacité sur le risque coronarien sont attendus d’ici 2 à 3 ans. À l’inverse, si l’on considère les échecs du varespladib (inhibiteur du sPLA2 ou secreted phospholipase A2) et du darapladib (inhibiteur de la Lp-PLA2 ou lipoprotein-associated phospholipase A2), il est intéressant de noter que les données génétiques ne plaidaient pas en faveur d’une association avec la maladie coronaire. La génétique a permis d’identifier d’autres cibles prometteuses, telles que l’ApoC3, l’ADAMTS7 et le cGC.

ApoC3 et ADAMTS7

Ainsi un variant « perte de fonction » de l’ApoC3 est associé à un taux réduit de triglycérides (biomarqueur circulant) ainsi qu’a une réduction de l’athérosclérose coronarienne, ce qui plaide pour évaluer des inhibiteurs d’ApoC3.

Des variants communs « perte de fonction » du gène ADAMTS7 (codant pour une métalloprotéinase matricielle des vaisseaux) ont été associés à une protection contre la maladie coronaire, et la prochaine question sera de savoir si une réduction de l’activité de cette enzyme pourrait offrir une protection.

Des mutations rares entraînant une perte de fonction du gène codant pour la protéine cGC (soluble guanylyl cyclase) ont été associées dans une famille à une maladie coronaire précoce. Ceci suggère que des activateurs de la cGC pourraient réduire le risque coronaire chez l’homme, comme cela a été montré chez la souris. Une approche inhibant l’ApoC3 et des activateurs de la cGC est déjà en développement clinique.

Science Translational Medicine, 4 juin 2014, Daniel Rader