Livial, dont le principe actif est la tibolone, une molécule au profil pharmacologique original et au mécanisme d'action complexe, est caractérisée par des activités diverses, voire opposées, suivant les organes cibles.
Prodrogue, la tibolone est métabolisée rapidement au niveau du foie, de l'intestin, en plusieurs métabolites majeurs. Deux d'entre eux, le 3 alpha et le 3 bêta-hydroxy tibolone, se sont avérés posséder une activité estrogénique tandis qu'un troisième, le delta-4-tibolone, est doté de propriétés androgéniques et progestagènes.
Des recherches ont permis d'expliquer pourquoi certains tissus (muqueuse vaginale, tissu osseux) sont sensibles à l'effet estrogénique seulement, tandis que d'autres (endomètre, tissu mammaire) donnent une réponse de type androgénique ou progestatif.
Deux mécanismes interviennent. D'une part, la transformation du métabolite inactif en une forme active grâce à des enzymes présentes dans certains tissus et, d'autre part, la présence ou non de récepteurs cellulaires auxquels pourraient se fixer les métabolites actifs.
L'activité estrogénique du produit est liée à l'affinité, quoique faible, des métabolites pour les récepteurs estradiol. « Mais bien que leurs affinités pour les récepteurs estradiol soient inférieures à celle de l'estradiol, les taux tissulaires obtenus sont beaucoup plus élevés et ainsi, le rapport affinité/taux tissulaires donne un effet estrogénique strictement équivalent à une estrogénothérapie aux taux classiques », a souligné le Pr H.J. Kloosterboer.
Dans la muqueuse utérine, il s'avère que les métabolites hydroxylés, à activité estrogénique, sont transformés en delta-4-tibolone, de sorte que l'effet dominant est de type progestatif avec atrophie de la muqueuse, et non pas estrogénique avec hyperplasie.
Le profil original de la tibolone, lié à la formation de métabolites, à leur transformation dans certains tissus et à l'absence ou à la présence de récepteurs spécifiques dans les tissus, a conduit les chercheurs à demander, du fait de ce mode d'action, une désignation nouvelle pour la tibolone (la différenciant du THS classique), celle de « stéroïde d'activité spécifique ».
Sur les tissus périphériques, la tibolone a un effet strictement équivalent aux estrogènes tant sur les bouffées de chaleur, l'appareil uro-génital, l'insomnie, les changements d'humeur, que sur l'os avec, ici, un effet-dose, la dose quotidienne optimale se situant entre 1,25 mg et 2,25 mg. Sur les bouffées de chaleur (et c'est une donnée nouvelle), on a constaté également un effet-dose. Il s'avère que pour une prise en charge correcte du syndrome climatérique, la dose à utiliser est 2,5 mg. « Ce chiffre vient, a posteriori , justifier la dose choisie qui, en réalité, avait été définie pour donner le minimum de saignements pour le maximum d'efficacité. »
Un antiestrogène
Au niveau du sein, les principes actifs ont un effet anti-estrogène, très différent de celui du tamoxifène, inhibiteur compétitif des estrogènes sur les récepteurs alpha et bêta. La tibolone agit sur les récepteurs alpha. Le produit se comporte comme un anti-estrogène, « en étant un antimétabolite s'opposant à la synthèse in situ de l'estradiol ». Ce qui se traduit cliniquement par une absence de mastodynies, plutôt équivalente à celle du placebo (- 3 % chez une femme ménopausée) et une absence de densification mammaire.
L'excellente tolérance mammaire du produit a conduit à des essais chez des femmes ayant eu un cancer du sein ou sous tamoxifène. Mais il est beaucoup trop tôt pour le proposer après cancer du sein, même si, chez l'animal, on a montré un arrêt ou un ralentissement du développement de cancers mammaires greffés ou induits par un carcinogène. En revanche, pour la première fois, on a pu démontrer un effet positif de la tibolone sur les bouffées de chaleur des femmes traitées par tamoxifène ou anti-estrogènes.
Sur le SNC, la tibolone a un effet puissant, avec une augmentation de la production d'endomorphines cérébrales. Elle produit un effet majeur sur l'humeur des patientes, sur leur qualité de vie. « Les effets centraux sont probablement supérieurs au THS classique », précise le Pr Chapman, qui a également confirmé que « ce produit améliore la libido et, significativement, divers paramètres mesurant la sexualité des femmes : fréquence et qualité des rapports, fréquence des orgasmes... ». Cette dernière constatation tient sans doute à la composante androgène du spectre d'activité de la tibolone, qui entraînerait également des effets favorables sur la masse musculaire. Il est à noter qu'elle seule a démontré, versus placebo, un effet sur la force musculaire, un point important quand on connaît l'enjeu de la diminution de la masse musculaire dans la débilitation chez les personnes âgées...
Quant à l'action controversée sur le risque cardio-vasculaire, il apparaît selon les dernières études que les effets « sont complexes et non superposables à ceux du THS classique avec bithérapie, mais qu'ils vont dans le sens d'une réduction du risque cardio-vasculaire ». Sous Tibolone, on a constaté un accroissement significatif de l'activité fibrinolytique du plasma sans affecter les facteurs de coagulation, élément très positif dans le cadre de la physiologie de l'accident artériel.
Livial des Laboratoires Organon, mis sur le marché depuis plus de dix ans dans plusieurs pays (Hollande, Royaume-Uni...) apparaît en France comme « une nouvelle option » dans le traitement des troubles liés à la ménopause. Produit unique, administré à dose unique (un comprimé par jour), il facilite l'observance et permet un traitement de très longue durée, voire illimité, en l'absence de crainte pour le sein et l'utérus.
D'après les symposiums organisés par les Laboratoires Organon dans le cadre du 10e Congrès mondial sur la ménopause, Berlin.
Etude ECLAT
Pour préciser et surtout pour quantifier les données relatives à la qualité de vie des femmes sous traitement par Livial, les Laboratoires Organon ont engagé en France une vaste étude de phase IV dénommée ECLAT. Les résultats de cette étude, fondée sur plusieurs questionnaires prenant en compte les manifestations somatiques et vasomotrices de la ménopause, les effets de Livial sur la sexualité seront publiés fin 2002.
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