L A lithiase biliaire cholestérolémique résultait d'une prédisposition génétique certaine qu'il fallait cependant démontrer. Pour ce faire, l'équipe du Pr Raoul Poupon, hépatologue à l'hôpital Saint-Antoine (Paris) a choisi de s'intéresser aux anomalies du gène codant pour les phospholipides (gène MDR3), principaux transporteurs et solvants du cholestérol. La recherche ciblée d'un défaut de phospholipides est née de l'existence de tableaux cliniques, chez des adultes jeunes, associant des microlithiases biliaires (par sludge intrahépatique) à une cholestase anictérique progressive. Dans ce syndrome, une concentration insuffisante de phospholipides était l'explication la plus rationnelle.
Phospholipides dans la bile et gène MDR3
Le gène MDR3, dont l'activité conditionne la concentration de phospholipides dans la bile, est connu depuis 1983. Les mutations homozygotes non-sens de ce gène sont responsables de cholestases familiales progressive de type 3.
L'équipe du Pr Poupon a, par conséquent, recherché par RT-PCR puis séquençage direct des mutations du gène MDR3 chez six malades porteurs de formes très symptomatiques de lithiase biliaire cholestérolique. La composition de la bile a par ailleurs été analysée chez deux patients.
Une mutation du gène MDR3 a été retrouvée chez tous les patients (2 mutations non-sens hétérozygotes, 3 faux-sens homozygote, 1 faux-sens hétérozygote). Toutes concernaient un acide aminé important pour l'activité biologique de la protéine MDR3, qui expliquerait la diminution des phospholipides biliaires chez ces patients. L'analyse de la bile a confirmé l'existence d'une concentration excessive de cholestérol, associée à une très faible quantité de phospholipides.
Des anomalies du gène MDR3 sont donc incontestablement un facteur de risque génétique pour certaines formes symptomatiques de lithiase biliaire.
Des études de prévalence dans la population générale
Des études à large échelle destinées à évaluer la prévalence de ces mutations dans la population générale permettront de connaître le degré de participation de l'anomalie dans les nombreuses lithiases biliaires cholestérolémiques.
La lithiase biliaire, qui résulte d'une anomalie de la composition de la bile, est une pathologie extrêmement fréquente. Dans 80 % des cas, il s'agit de calcul de cholestérol, par excès de cholestérol biliaire par rapport aux capacités des acides biliaires et des phospholipides chargés de les solubiliser et de les transporter. Les lithiases cholestéroliques, qui concernent entre 10 % et 20 % de la population dans les pays occidentaux, tous âges confondus, sont plus fréquentes chez la femme (prévalence doublée) et au fur et à mesure de l'avance en âge. La plus forte prévalence chez la femme résulte de la présence des estrogènes et de la progestérone, qui favorisent la saturation de la bile en cholestérol. La grossesse - qui, s'opposant à l'inhibition des cellules NK par les anions superoxydes, augmente massivement les taux de stéroïdes sexuels -, l'obésité, le manque d'exercice physique et la perte de poids rapide sont d'autres facteurs de risque de lithiase biliaire cholestérolique. Le plus souvent asymptomatique, elles peuvent, dans 10 % des cas, donner de graves complications.
Conférence de presse des Pr Raoul Poupon, Dr Olivier Rosmorduc, Dr Brigitte Hermelin, (hôpital Saint-Antoine, Paris).
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