L'influence, variable dans le temps, des allèles HLA

DE NOTRE CORRESPONDANTE

« LE POLYMORPHISME HLA de classe I est, jusqu'à présent, considéré comme le facteur génétique le plus puissant et le plus important qui affecte la progression du sida, comme cela a été rapporté précédemment par notre équipe ainsi que par d'autres groupes », explique au « Quotidien » le Dr Xiaojiang Gao (laboratoire de diversité génomique, National Cancer Institute, Frederick), premier signataire de ces travaux.
« La nouveauté dans notre étude, parue dans "Nature Medicine", est la démonstration de l'effet temporel distinct des allotypes ou allèles HLA-B associés au sida, à différentes phases de la maladie liée au VIH. Dans cette étude, pour la première fois, nous avons divisé l'évolution de la maladie en trois intervalles continus et examiné l'effet des facteurs génétiques (HLA) dans chacun des trois stades du développement de la maladie. »

Trois stades consécutifs ont été étudiés.
« Les trois stades sont les suivants : de la séroconversion (passage à la séropositivité au VIH) à une baisse du taux des cellules T CD4 en dessous de 200/microl ; d'un taux des CD4 inférieur à 200 à une maladie définissant le sida ; et enfin d'une maladie définissant le sida au décès lié au sida. »
Les chercheurs ont constaté que :
1) pour aucun des allèles HLA associés au sida, on n'observe un effet constant pendant toute l'évolution de la maladie. En d'autres termes, l'influence génétique sur la progression du sida est tout à fait temporelle, efficace seulement dans une période spécifique de l'évolution vers le sida. « Cela peut sembler être plein de bon sens, mais on ne l'avait jamais directement montré auparavant », souligne le Dr Gao ;
2) les allotypes HLA ont des effets à des moments distincts.
Certains allèles présentent un effet extrêmement précoce comme l'allèle de susceptibilité B*35Px (associé à une progression plus rapide du sida) ; son effet n'est détecté que tant que les CD4 sont encore au-dessus de 800/μl. Par la suite, cet allèle devient neutre.
De même, la protection conférée par l'allèle B57 est observée précocement après l'infection par le VIH et associée à un déclin retardé des CD4.
En revanche, d'autres allèles montrent leur influence plutôt tardivement. Par exemple, l'allèle de protection B27 (associé à une progression plus lente du sida) atteint son pic d'effet et son importance seulement au stade du développement de la maladie qui vient après la déplétion des CD4 (inférieur à 200/μl) ;
C) aucun des effets statistiquement significatifs n'a été observé dans la phase finale lorsque le sida est déclaré ; ce qui signifie que, dans la phase finale, toute l'influence génétique a disparu.
« Ces trois points représentent de nouvelles observations puisqu'ils ne peuvent être détectés qu'en examinant séparément différents intervalles de la maladie. »
Les chercheurs proposent des modèles possibles pour expliquer les effets génétiques temporels distincts des allèles HLA-B sur la progression du sida.

Des implications cliniques à l'avenir ?
« Bien que cette étude ne débouche pas sur la possibilité d'une amélioration clinique immédiate, elle procure de plus amples éclaircissements à propos de la nature de l'effet génétique sur la pathogenèse du sida et souligne l'influence des profils génétiques individuels sur l'issue du développement du sida. A l'avenir, cela devrait permettre d'offrir une consultation et un traitement plus personnalisés. »

« Nature Medicine », 20 novembre 2005, Gao et coll., doi : 10.1038/nm1333.