L'influence de facteurs génétiques

De notre correspondante
à New York

La POLYARTHRITE RHUMATOIDE (PR), maladie auto-immune inflammatoire de la synoviale, caractérisée par une tendance érosive et destructrice
vis-à-vis de l'articulation, est une maladie grave sur le plan fonctionnel. Les dégâts articulaires peuvent survenir rapidement ; il est donc important de diagnostiquer et traiter la maladie le plus tôt possible.
Le traitement standard repose sur des agents susceptibles de modifier la progression de la maladie, qui ont été découverts de façon empirique, en première ligne desquels figure le méthotrexate.
De nouveaux traitements récemment introduits, issus d'une meilleure compréhension des cytokines inflammatoires, inhibent le facteur de nécrose tumorale alpha, ou TNF-alpha (infliximab, étanercept, adalimumab) ou l'action de l'interleukine 1 (anakinra).
Si le méthotrexate ou les inhibiteurs du TNF sont des stratégies efficaces dans la PR, la réponse individuelle à ces traitements peut considérablement varier. Or il n'existe actuellement aucun marqueur pour prédire la réponse d'un patient à tel ou tel traitement.
L'étude de Criswell et coll. est la première à examiner le rôle de prédicteurs génétiques dans une large étude clinique prospective chez des patients affectés de PR.
Cette étude génétique porte sur 457 patients affectés d'une PR débutante (depuis moins de trois ans), qui ont participé à une étude randomisée comparant le méthotrexate et deux dosages d'étanercept (n = 632 patients). Ces 457 patients sont ceux qui ont pu être contactés à la fin de l'étude comparative et qui ont consenti à participer à l'étude génétique.
Les résultats de l'étude comparative avaient été publiés il y a quatre ans (« New England Journal of Medicine », 30 novembre 2000, Bathon et coll.).
Les chercheurs ont choisi d'examiner le gène HLA-DRB1 car certains allèles de ce gène qui contiennent l'épitope partagé (allèles SE ; SE pour Shared Epitope) confèrent une susceptibilité à la PR. Ils ont également examiné des variants génétiques dans la région des gènes voisins TNF et LTA (LTA pour lymphotoxine alpha) qui pourraient influencer la susceptibilité à la PR et/ou sa sévérité.

Critère ACR : amélioration de 50 % de l'activité de la PR.
Ils ont pris comme mesure de la réponse thérapeutique : une amélioration de 50 % de l'activité de la maladie, selon les critères de l'American College of Rheumatology (réponse ACR50), après douze mois de traitement.
Enfin, l'impact des variations génétiques sur la réponse au traitement a été analysé dans des analyses univariées et multivariées avec ajustement pour divers facteurs (sexe, ethnie, âge, durée de la maladie, valeur du facteur rhumatoïde à l'entrée de l'étude et nombre d'articulations sensibles et enflammées à l'entrée de l'étude).
« Les résultats suggèrent que des variations génétiques dans les régions des gènes HLA et TNF sont associées à la réponse au traitement, au moins chez les patients affectés de PR à la phase active débutante », résume dans un communiqué le Dr Louis Bridge, rhumatologue à l'université d'Alabama à Birmingham qui a supervisé l'étude.
Ainsi, pour les patients traités par l'étanercept (dose standard), ceux porteurs de
deux copies (HLA-DRB1) SE sont
quatre fois plus susceptibles de répondre au traitement que ceux avec une ou zéro copie SE
(OR = 4,3, IC95 % : 1,8 à 10,3). De plus, ces patients ont trois ou quatre fois plus de chances de répondre à l'étanercept qu'au méthotrexate.

Des études complémentaires sont nécessaires.
En outre, deux haplotypes étendus incluant deux allèles HLA-DRB1 SE spécifiques (0404 et 0101) et six polymorphismes de nucléotide unique dans la région LTA-TNF se révèlent être associés à une réponse au traitement, qu'il consiste en méthotrexate ou en étanercept. Ainsi, l'haplotype étendu contenant l'allèle 0101 est associé à près de cinq fois plus de chances de réponse au traitement, et celui contenant l'allèle 0404 est associé à deux fois et demie plus de chances de réponse au traitement.
« Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats, préviennent les chercheurs, ainsi que pour étendre ces résultats aux patients d'autres origines ethniques (que caucasienne) et pour définir plus précisément les gènes individuels et les haplotypes responsables de ces associations. »

« Arthritis & Rheumatism », vol. 50, n° 9, septembre 2004,
p. 2750.