Les produits réactifs de l’oxygène (ROS, pour Reactive oxygen species) constituent une classe spécifique de radicaux dits libres. Ces composés ont à la fois un rôle délétère dans l’organisme, en augmentant l’inflammation et en induisant des dysfonctions cellulaires, mais ils peuvent aussi avoir un rôle physiologique, comme molécules de la signalisation intracellulaire.
Il est établi que le diabète de type 2 s’accompagne d’un excès de production des ROS, traduisant ainsi une augmentation du stress oxydant cellulaire. Il existe différentes sources de ROS au cours du diabète. La dysfonction mitochondriale et l’activation de l’enzyme NADPH oxydase jouent un rôle important dans la formation des ROS en présence d’une hyperglycémie. Il a été démontré que les fluctuations glycémiques, avec à la fois les hyperglycémies mais aussi les épisodes d’hypoglycémie, augmentent la production des ROS.
Au cours du diabète, l’arrivée d’un flux accru de substrats, et en particulier de pyruvate, dans la chaîne respiratoire mitochondriale, dépasse les capacités de transport des électrons, participant ainsi à la formation de produits réactifs de l’oxygène. Des expériences ont montré que l’hyperglycémie ne génère pas de ROS en l’absence de mitochondries, ou si les cellules sur-expriment la protéine découplante UCP-1 ou encore l’enzyme superoxyde dismutase (MnSOD), témoignant du rôle clé de la dysfonction mitochondriale et de l’enzyme superoxyde dismutase pour lutter contre le stress oxydant.
Traduction clinique
Chez les animaux diabétiques, il a été mis en évidence, au niveau rénal, une diminution du contenu en ATP et une augmentation de la formation mitochondriale des ROS, suggérant l’implication des ROS dans le développement de la néphropathie diabétique.
Dans des modèles animaux de diabète de type 2, il a été montré qu’une la diminution de la production mitochondriale des ROS s’accompagne d’une réduction de la fibrose interstitielle au niveau rénal, avec un moindre épaississement de la membrane basale glomérulaire. De plus, le modèle expérimental d’une invalidation partielle du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale se traduit par des lésions rénales de néphropathie diabétique, comme l’augmentation de l’albuminurie, l’apparition d’une glomérulosclérose, en l’absence même de toute hyperglycémie.
Mark Cooper a rappelé que les tubules rénaux sont riches en mitochondries, leur rôle physiologique étant de fournir de l’ATP pour la réabsorption tubulaire. Il existe donc de nombreux arguments pour suspecter un rôle central des mitochondries dans la genèse du stress oxydant au cours du diabète. L’équipe anglaise de Rudy Bilous avait d’ailleurs mis en évidence une diminution du nombre des mitochondries au niveau rénal chez des patients diabétiques de type 2, en comparaison à des témoins non-diabétiques. D’autres études avaient montré la présence de mitochondries plus altérées en microscopie électronique chez des patients diabétiques.
Nox & isoformes
Mark Cooper a présenté les résultats de travaux de son équipe, portant sur le rôle des isoformes de l’enzyme NADPH oxydase (Nox) dans le diabète. Il existe une augmentation de l’expression rénale de Nox et de ses sous-unités (Nox 1, Nox 4) dans des modèles expérimentaux de diabète, suggérant une augmentation de l’expression de cette enzyme en lien avec l’hyperglycémie. L’invalidation sélective du gène de Nox 4, mais pas celle de Nox 1, diminue l’albuminurie et s’accompagne d’une réduction de l’accumulation du collagène de type IV et de l’indice de glomérulosclérose chez des souris diabétiques. De même, l’invalidation spécifique de Nox 4 au niveau des podocytes atténue l’albuminurie et l’effacement des pieds des podocytes et induit une modification de l’expression de la néphrine, suggérant son rôle protecteur dans les lésions princeps de la néphropathie diabétique.
En parallèle, des travaux expérimentaux montrent que l’inhibition chimique de l’activité de l’enzyme Nox à l’aide de l’apocynine, induit une diminution de l’albuminurie chez des souris diabétiques, sans effet additif par rapport à l’effet anti-albuminurique des IEC.
Xanthine
L’enzyme xanthine oxydase constitue une autre source de ROS. Un inhibiteur de xanthine oxydase, l’allopurinol, induit une diminution modeste de l’albuminurie chez les patients diabétiques. L’inhibition de la xanthine oxydase représente ainsi une voie de développement pour de nouveaux traitements anti-albuminuriques.
D’après la communication de Mark Cooper (Melbourne)
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