LE DYSFONCTIONNEMENT de composants protéiques de la matrice extracellulaire pourrait bien être à l'origine des formes les plus communes de dégénérescence maculaire liée à l'âge (Dmla). Stone et coll. (université d'Iowa) ont découvert une association entre diverses mutations touchant des protéines de la matrice extracellulaire, les fibulines, et l'apparition de Dmla. Ils ont pu établir en particulier que des mutations non-sens du gène de la fibuline 5 seraient à l'origine de 1,7 % des Dmla.
La famille des fibulines comprends six protéines qui jouent un rôle dans l'assemblage et la stabilisation des complexes supramoléculaires de la matrice extracellulaire. Ces protéines contiennent notamment des domaines impliqués dans les interactions avec l'élastine et la laminine. La fibuline 5 participerait en outre à l'adhésion cellulaire en servant de lien entre les récepteurs présents à la surface des cellules (comme les intégrines) et les fibres élastiques de la matrice extracellulaire.
En 1999, Stone et coll. avaient identifié une mutation du gène de la fibuline 3 impliquée dans la pathogenèse d'une forme rare de dégénérescence maculaire précoce (la choroïdite de Doyne). L'an passé, une autre équipe a mis en évidence une mutation du gène de la fibuline 6 dans une famille touchée par la Dmla.
Compte tenu de ces deux résultats indépendants, l'hypothèse selon laquelle les fibulines pouvaient jouer un rôle dans l'apparition des dégénérescences maculaires a été proposée. Stone et coll. ont en conséquence décidé de poursuivre leur travail en recherchant systématiquement toutes les mutations touchant un des gènes de la fibuline chez les malades atteints de Dmla. Dans ce but, les chercheurs ont recruté 402 malades atteints de Dmla et 429 sujets contrôles sains, sans antécédent familial de dégénérescence maculaire. L'ADN de l'ensemble de ces sujets a été analysé afin de connaître les différents polymorphismes des gènes de la fibuline qui leur étaient associés.
Plus de 100 sites polymorphes.
Stone et coll. ont ainsi identifié plus de 100 sites polymorphes dans les gènes de la fibuline de la population étudiée. Près de 40 % de ces variations génétiques sont associées à une modification des protéines codées. Les mutations les plus fréquentes sont retrouvées aussi fréquemment dans le groupe des malades que dans celui des sujets contrôles. Seules les mutations présentes dans le gène de la fubiline 5 semblent spécifiquement associées au groupes de sujets atteints de Dmla.
Sur l'ensemble des sujets testés, 7 malades, contre aucun contrôle se sont révélés porteur d'une telle mutation (p = 0,006). La maladie des 7 patients porteurs d'une mutation de la fibuline 5 montre en outre toujours les mêmes caractéristiques cliniques : les dépôts maculaires sont petits, ronds, uniformes (« drusens miliaires ») et associés à un détachement de l'épithélium pigmenté rétinien. Sur la foi de ces observations, Stone et coll. suggèrent que la mutation de la fibuline pourrait participer à la pathogenèse de la Dmla en altérant les capacités d'adhésion cellulaire au niveau de la membrane de Bruch.
En poursuivant leurs recherches par l'étude de la fonction des composants de la membrane de Bruch, les auteurs espèrent arriver à vérifier à cette hypothèse et même à produire un modèle murin de la Dmla.
E. M. Stone et coll., "Nejm" 22juillet 2004, pp. 346-353.
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