L’HISTOIRE du vaccin thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer commence en 2000 sur un mode triomphal. L’injection périphérique du peptide Aß (constituant de la plaque amyloïde) chez la souris transgénique, modèle animal de la maladie d’Alzheimer, induit la formation d’anticorps qui entraînent le «nettoyage» des plaques amyloïdes cérébrales. Un immense espoir naît, qui fait place à une désillusion tout aussi grande, bloquant la recherche, lorsque sont signalés au cours de l’essai clinique AN 1792 (300 patients traités, 78 sous placebo) plusieurs cas de méningo-encéphalites aiguës (LCR inflammatoire ; à l’IRM, lésions de la substance blanche cérébrales et cérébelleuses) survenant après la seconde injection et attribuées à un phénomène immuno-allergique. Le taux d’anticorps antipeptide Aß n’est pas corrélé à l’importance des symptômes de cette méningo-encéphalite survenue dans 6 % des cas, avec séquelles dans 2 % des cas et un décès. Le bénéfice cognitif global n’est pas significatif. Une réévaluation du statut cognitif des sujets traités est cependant prévue prochainement.
Amélioration significative des scores du Mmse.
Pourtant, la recherche reprend, avec un optimisme raisonné, car plusieurs éléments laissent supposer un possible avenir pour l’immunothérapie :
– le groupe de Zurich, participant à l’essai, en analysant ses 30 patients, montre une amélioration significative des scores du Mmse et Gilman fait état d’un effet significatif sur un critère composite (test de mémoire, épreuves d’attention dite exécutive) ;
– une étude post mortem de Nicoll (2003) montre une réduction des plaques séniles chez une patiente traitée (décès non lié aux injections), observation qui valide les données animales ;
– la détection de certains marqueurs sanguins permettrait de repérer les patients susceptibles d’avoir les effets secondaires redoutés.
Les anticorps produits chez l’homme par l’injection du peptide Aß sont spécifiques des cibles pathologiques.
L’enjeu de la recherche, à laquelle s’intéressent plusieurs laboratoires pharmaceutiques, est la dissociation entre les réponses humorales (potentiellement bénéfiques) et les réponses cellulaires potentiellement délétères. Plusieurs voies sont envisagées :
– le transfert passif d’Ig anti-Aß qui réduit les plaques amyloïdes de 83 à 91 %. On s’oriente vers l’injection d’un anticorps monoclonal humanisé ;
– l’aménagement de l’immunothérapie pour contrer les phénomènes d’auto-immunité liés à l’activation des lymphocytes T. L’identification d’épitopes courts comportant un nombre restreint d’acides aminés aussi efficaces sans être aussi immunogènes que le peptide Aß (quarantaine d’acides aminés) est nécessaire. L’injection d’une fraction Aß 4-10 entraîne une inhibition de la neurofibrillogenèse et une désagrégation de fibres préformées ;
– d’autres voies d’immunisation sont envisageables.
Paris, 4es Journées troubles mentaux, vieillissement et démences (hôpital Sainte-Anne, Paris) après une communication du Pr Bruno Dubois (Inserm U610 Salpêtrière, Paris).
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