SI L’ON NE CONNAIT pas bien les mécanismes moléculaires de la maladie d’Alzheimer dans sa forme sporadique, on reconnaît différents facteurs de risque : le vieillissement, des antécédents d’accident vasculaire cérébral, l’athérosclérose. Un terrain vasculaire, avec une réduction de la perfusion cérébrale représente le dénominateur commun. L’anoxie est une conséquence directe de cette hypoperfusion. C’est dans ce domaine que Xiulian Sun, Weihong Song et coll. mènent des recherches fructueuses.
Le gène BACE1.
Ils ont d’abord trouvé que l’expression et la maturation d’un gène nommé BACE1 contribue à la pathogénie de la maladie d’Alzheimer dans le cadre de la trisomie 21.
Le gène BACE1 sert à activer la bêtasécrétase, une enzyme de clivage de la protéine APP, précurseur de la protéine bêta-amyloïde. Dans leur nouveau travail, ils montrent que l’hypoxie intervient au niveau d’un promoteur du gène BACE1 pour en activer l’expression. Invitro et invivo, ils montrent que, en augmentant la transcription de ce gène BACE1, l’hypoxie induit une régulation positive de la bêtasécrétase, d’où une augmentation de son activité enzymatique, produisant une augmentation du clivage de l’APP et, pour finir, une augmentation de la production de protéine bêta-amyloïde.
Des souris soumises à 8 % d’oxygène seulement.
Les auteurs ont travaillé sur un modèle murin de maladie d’Alzheimer, les souris transgéniques APP23, qui ont été soumises à une hypoxie (8 % d’O2, alors que l’air normal en contient 21 %). Comparativement à des souris témoins normales, le principal produit de la bêtasécrétase s’est augmenté de 151 % et la formation de protéine bêta-amyloïde s’est accrue de 375 %. Le dépôt amyloïde mais aussi les plaques neurales (équivalent des plaques séniles humaines) ont été considérablement augmentés.
Les tests de mémoire exécutés chez ces souris ont par ailleurs mis en évidence, à la suite de cette hypoxie, une augmentation d’un déficit mnésique (exploration de la mémoire spatiale avec le test de la plate-forme visible et invisible).
«Nos résultats démontrent que l’hypoxie peut faciliter la pathogénie de la maladie d’Alzheimer. L’hypoxie peut expliquer de cette façon le lien entre les facteurs vasculaires et la maladie d’Alzheimer.» Des arguments pour la prévention et le traitement des maladies vasculaires à l’origine d’hypoxie.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature