UNE ÉTUDE publiée dans « Cell » révèle au niveau cellulaire l’effet de deux gènes responsables d’une forme héritée de la maladie d’Alzheimer (MA). Ce qui ouvre, indiquent les chercheurs, «une avenue pour la recherche d’un nouveau traitement».
Les chercheurs ont trouvé que deux gènes codant la préséniline (préséniline 1 et préséniline 2), mutés dans une forme familiale de MA sont susceptibles de contrôler l’équilibre du calcium dans des cellules dont le métabolisme est dépendant des canaux calciques.
Clivage de l’APP.
Le calcium agit comme molécule de signalisation, avec des effets sur le système nerveux central. On sait notamment qu’il est impliqué dans des fonctions d’apprentissage et de mémorisation. Les présénilines sont des enzymes connues pour leur rôle de clivage de l’APP, la protéine précurseur amyloïde. La préséniline entraîne, à partir de l’APP, la formation du bêta-peptide amyloïde, le constituant de base de la plaque qui recouvre la substance nerveuse des malades. Des mutations portant sur la préséniline sont trouvées dans près de 40 % des formes familiales.
Pour Ilya Bezprozvanny et coll. (Dallas), la préséniline agirait dans la MA de deux façons.
Réticulum endoplasmique.
Les recherches conduites chez la souris dans la nouvelle étude indiquent que la préséniline peut former des canaux calciques. Les effets de la préséniline pourraient être responsables de 80 % du calcium qui est relargué par le compartiment lié, celui qui est attaché au réticulum endoplasmique.
Les cellules porteuses des formes mutées de la préséniline pourraient être surchargées en calcium, expliquent Bezprozvanny et coll. Avec une exagération du signal calcium. Et lorsque la préséniline normale est restaurée, ils trouvent que la force du signal est ramenée à la normale.
Le rôle de ce canal calcium est indépendant de l’activité de la préséniline sur l’APP. Ce qui représente la seconde voie par laquelle l’enzyme induit une vulnérabilité à la maladie d’Alzheimer, concluent les auteurs.
Quoi qu’il en soit, les résultats suggèrent que des traitements qui restaurent un taux normal de calcium dans la cellule nerveuse pourraient être utiles au traitement de la maladie. D’ailleurs, un produit nommé mémantine a une AMM dans les formes modérément sévères à sévères de la maladie d’Alzheimer. Il agit sur des récepteurs qui interviennent dans la voie des canaux calciques. Les auteurs ont testé leur hypothèse sur ce produit, présenté dans le Vidal comme « un antagoniste potentiel-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée ».
Il bloque les effets pathologiques d’un taux élevé de glutamate (partant du fait que l’on peut rapporter la maladie d’Alzheimer – tout comme les démences neurodégénératives et au moins pour une partie, à un dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA). Cette voie pourrait croiser celle des canaux calciques.
En outre, les chercheurs rappellent que les formes familiales et sporadiques de la maladie d’Alzheimer partagent des caractéristiques physiopathologiques communes. Les conclusions trouvées dans les études sur les premières méritent d’être testées pour les secondes, soulignent-ils.
« Cell », 8 septembre 2006, 12§, pp. 981-993.
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