L'ezetimibe pour repousser les limites des statines

Publié le 22/04/2002

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Comme l'a rappelé le Pr S. D. Turley (Dallas, Texas), on cherche de plus en plus à agir sur toutes les voies qui permettent de contrôler l'hypercholestérolémie et les dyslipidémies en général, d'autant qu'on a vu les dangers possibles d'une escalade posologique, avec une statine, particulièrement. D'où la recherche d'association, l'ezetimibe apparaissant, à ce titre, comme un très bon candidat : il s'agit du premier représentant d'une nouvelle classe d'inhibiteurs sélectifs de l'absorption du cholestérol : il semble bloquer spécifiquement le captage du cholestérol libre par les cellules de la muqueuse intestinale (le dérivé le plus actif résultant de la glucuronisation de la molécule d'ezetimibe).
Plusieurs études présentées à l'ACC semblent confirmer les promesses de l'association ezetimibe-statine (1), à commencer par l'étude Add-on : chez 769 patients prenant la même dose de statines depuis plus de six semaines, on associait pendant 8 semaines, soit 10 mg d'ezetimibe par jour (379), soit un placebo (390).
Par rapport au groupe placebo, l'association ezetimibe-statines procure une diminution supplémentaire de LDL cholestérol de 21,5 % (p < 0,001) et de 11,4 % pour les triglycérides (p < 0,01) ; toujours en comparaison, le HDL cholestérol augmente de 1,7 % (p < 0,05).
Parmi les patients dont le LDL-C était initialement au-dessus des valeurs cibles, selon les recommandations américaines, on enregistre 72 % de « normalisation », avec l'association (p < 0,001), contre 19 % seulement dans le groupe recevant statines et placebo.
Deux études de phase III, associant l'ezetimibe (10 mg/j) soit avec la simvastatine 10, 20, 40 ou 80 mg (668 patients), soit avec l'atorvastatine 10, 20, 40 ou 80 mg (628 patients), vont dans le même sens, au terme d'une période d'essai de douze semaines.

Deux études d'associations

Par rapport à la simvastatine donnée seule, l'association améliore significativement (p < 0,01) les taux de LDL-C (- 13,8 %), de HDL-C (+ 2,4 %) et de triglycérides (- 7,5 %). En fonction des doses de simvastatine prescrite, l'association d'ezetimibe fait chuter le LDL-C de 44 à 57 % et les triglycérides de 20 à 28 %, alors que le HDL-C augmente de 8 à 11 %.
Par rapport à l'atorvastatine donnée seule, l'association améliore significativement (p < 0,01) le LDL-C (- 12,1 %), le HDL-C (+ 3 %) et les triglycérides (- 8 %). En fonction des doses d'atorvastatine utilisées, la diminution du LDL-C se situe entre 50 et 60 %, celle des triglycérides entre 26 et 35 %, alors que l'augmentation de HDL-C varie entre 4,6 et 9,2 %.
Autre façon de dire les choses, l'association d'ezetimibe (10 mg) à la dose minimale (10 mg) de simvastatine ou d'atorvastatine procure la même baisse du LDL-C que les doses maximales des deux statines, avec respectivement - 44 et - 50/51 %.

Tolérance

Enfin, ces études mettent en évidence une bonne tolérance de l'association ezetimibe-statine, comparable à celle des groupes placebo et statine seule, même si l'on note une élévation un peu plus fréquente, mais asymptomatique, des enzymes hépatiques avec l'association (2 % versus < 1 % pour l'ALAT, équivalence pour l'ASAT à moins de 1 %).
Au total, l'association ezetimibe-statine devrait faire parler d'elle au cours des prochains mois, en fournissant une approche nouvelle du traitement des hypercholestérolémies.

Atlanta. 51e Congrès de l'ACC.
(1) L'ezetimibe fait l'objet d'un partenariat mondial (à l'exception du Japon) entre Merck (MSD) et Schering-Plough, les deux groupes ayant créé une joint-venture pour développer et commercialiser de nouveaux hypocholestérolémiants.

Dr Pierre CONSTANT